丙型肝炎病毒核酸基因分型檢測試劑

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1、附件4丙型肝炎病毒核酸基因分型檢測試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對丙型肝炎病毒核酸基因分型檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。本指導(dǎo)原則是對丙型肝炎病毒核酸基因分型檢測試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。如申請人認為有必要增加本指導(dǎo)原則不包含的研究內(nèi)容，可自行補充。本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行

2、政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。一、范圍丙型肝炎病毒（—21——HCV）基因分型檢測試劑是指利用包括分子生物學(xué)相關(guān)方法在內(nèi)的核酸檢測技術(shù)，以HCV基因序列為檢測靶標，對人血清、血漿等樣本中的HCV不同基因型進行體外定性檢測的試劑。結(jié)合臨床表現(xiàn)和其他實驗室指標，

3、可作為丙型肝炎感染者臨床診療的輔助指標之一。HCV目前至少可分為6個基因型及多個亞型，1b和2a基因型在我國較為常見，其中以1b型為主，其次為2型和3型，4型和5型僅見于輸入型患者，6型相對較少，還有少數(shù)混合型的患者。不同HCV基因型患者，采用的治療方案以及療程不同。所以，我國《丙型肝炎防治指南》中明確指出，對于丙型肝炎病毒核酸陽性的患者，在抗病毒治療前，應(yīng)進行HCV基因分型。本指導(dǎo)原則適用于基于實時熒光PCR（polymerasechainreaction）方法的HCV基因分型檢測試劑，其他方法學(xué)的定性檢測方法可參照本指導(dǎo)原則，

4、但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性確定其中具體內(nèi)容是否適用，如不適用，應(yīng)另行選擇符合自身方法學(xué)特性的技術(shù)要求或評價方法。本指導(dǎo)原則適用于進行產(chǎn)品注冊和相關(guān)許可事項變更的產(chǎn)品。其他未盡事宜，應(yīng)當符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）（以下簡稱《辦法》）等相關(guān)法規(guī)要求。二、注冊申報資料要求（一）綜述資料綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)及不同基因型檢出能力等方面寫明擬申報產(chǎn)品與目前市場上已獲批準的同類產(chǎn)品

5、之間的主要區(qū)別。若尚無同類產(chǎn)品批準上市，則應(yīng)詳細對該產(chǎn)品的有效性及安全性進行論述，說明理論依據(jù)。—21——申報試劑檢測原理如基于5’-UTR區(qū)段設(shè)計且檢測基因型中包括1型與6型或不同亞型，申請人需提供能有效區(qū)分上述不同基因型或不同亞型的研究資料，如：引物探針設(shè)計研究資料及臨床研究中對該部分基因型進行單獨統(tǒng)計分析的資料。提交的資料應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）（以下簡稱2014年第44號公告）的相關(guān)要求。（二）主要原材料研究資料應(yīng)提供

6、主要原材料如引物、探針、企業(yè)參考品的選擇與來源、制備過程、質(zhì)量分析和質(zhì)控標準等相關(guān)研究資料。若主要原材料為企業(yè)自己生產(chǎn)，其生產(chǎn)工藝必須相對穩(wěn)定，并提交工藝驗證報告；若主要原材料購自其他供應(yīng)商，應(yīng)提供的資料包括：供應(yīng)商提供的質(zhì)量標準、出廠檢定報告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗資料。主要包括以下內(nèi)容：1.核酸分離/純化組分（如有）的主要組成、原理介紹及相關(guān)的驗證資料。2.RT-PCR組分的主要材料（包括引物、探針、各種酶及其他主要原料）的選擇、制備、質(zhì)量標準及實驗研究資料，主要包括以下內(nèi)容：2.1脫氧三磷酸核苷（dNTP）核酸的組成成

7、分，包括：dATP、dUTP、dGTP、dCTP和dTTP，對純度、濃度、保存穩(wěn)定性等驗證資料?！?1——2.2引物由一定數(shù)量的dNTP構(gòu)成的特定序列，通常采用DNA合成儀人工合成，合成后經(jīng)聚丙烯酰胺凝膠電泳或其他適宜方法純化。需提供序列準確性、純度、穩(wěn)定性、功能性實驗等驗證資料。如為外購，應(yīng)提供合成機構(gòu)出具的合成產(chǎn)物的質(zhì)檢證明，如PAGE電泳結(jié)果或HPLC分析圖譜。2.3探針特定的帶有示蹤物（標記物）的已知核酸片段（寡聚核苷酸片段），能與互補核酸序列退火雜交，用于特定核酸序列的探測。合成后經(jīng)聚丙烯酰胺凝膠電泳或其他適宜方法純化，

8、在5’-端（和/或3’-端）進行標記，并經(jīng)HPLC或其他適宜方法純化。純度應(yīng)達到HPLC純，應(yīng)提供合成機構(gòu)出具的合成產(chǎn)物的質(zhì)檢證明。2.4PCR反應(yīng)所需酶DNA聚合酶，應(yīng)具有DNA聚合酶活性，無核酸內(nèi)切酶活性，具熱穩(wěn)定性，如：94℃保溫1小時后仍保