dapy類hiv-1抑制劑的設(shè)計、合成與抗hiv活性研究

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3、，．：．；：；終；．遞興備：通義｜分類號：R914.2學(xué)校代號：10490學(xué)號：201206059密級：公開武漢工程大學(xué)碩士學(xué)位論文DAPY類HIV-1抑制劑的設(shè)計、合成與抗HIV活性研究作者姓名：喬恒指導(dǎo)教師姓名、職稱：巨修練教授申請學(xué)位類別：理學(xué)碩士學(xué)科專業(yè)名稱：有機(jī)化學(xué)研究方向：藥物合成論文提交日期：2015年6月1日論文答辯日期：2015年5月24日學(xué)位授予單位：武漢工程大學(xué)學(xué)位授予日期：年月日答辯委員會主席：王沫教授MolecularDesign,SynthesisandAnti-HIVActi

4、vityofDAPYsasHIV-1InhibitorsAThesisSubmittedfortheDegreeofMasterMajor：OrganicChemistryCandidate：QiaoHengSupervisor：Prof.JuXiuLianWuhanInstituteofTechnologyWuhan,Hubei430073,P.R.China本人聲明所呈交的學(xué)位論文是我個人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果。盡我所知，除文中已經(jīng)標(biāo)明引用的內(nèi)容外，本論文不包含任何其他個人或集體已經(jīng)發(fā)

5、表或撰寫過的研究成果。對本文的研究做出貢獻(xiàn)的個人和集體，均已在文中以明確方式標(biāo)明。本人完全意識到本聲明的法律結(jié)果由本人承擔(dān)。學(xué)位論文作者簽名：20年月日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書本學(xué)位論文作者完全了解我校有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定，即：我校有權(quán)保留并向國家有關(guān)部門或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和電子版，允許論文被查閱。本人授權(quán)武漢工程大學(xué)研究生處可以將本學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存和匯編本學(xué)位論文。保密Ο，在年解密后適用本授權(quán)書。本論文屬于不保密?。摘要二芳基嘧

6、啶類化合物（DAPYs）是一類重要的非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NNRTIs），具有高效、低毒和高選擇性等優(yōu)點(diǎn)，已成為抗AIDS藥物的重要研究方向之一。目前對DAPY進(jìn)行的修飾工作主要集中在“左翼”（Ⅱ翼）的芳環(huán)、嘧啶環(huán)以及左翼與嘧啶環(huán)的鏈接基“X”上。分子設(shè)計部分：研究以TMC120為先導(dǎo)物，將X由傳統(tǒng)的單原子連接基變?yōu)殡p原子連接基，并對芳環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾?；谟嬎銠C(jī)輔助藥物分子設(shè)計（CADD），利用SybylX-1.2進(jìn)行分子對接，設(shè)計了CH2X-DAPYs。分子對接結(jié)果顯示，連接基CH2X明顯增加此類分子的柔

7、性，使其能更好適應(yīng)RT的柔性疏水空腔，同時拉近左翼芳環(huán)與氨基酸Trp229、Tyr188和Tyr181等芳香殘基的距離，增強(qiáng)左翼與芳香性氨基酸殘基Tyr181，Tyr188和Trp229等形成的“疏水口袋”的π-π堆積作用，從而有望提高化合物的抗HIV-1活性和抗耐藥性。目標(biāo)化合物的合成部分：根據(jù)Spychala合成策略，首先，2-硫代嘧啶-4-酮為原料與碘甲烷在稀NaOH溶液中反應(yīng)以81.2%的收率得到甲基硫尿嘧啶（3），經(jīng)優(yōu)化發(fā)現(xiàn)最佳摩爾投料比為1.00:1.25:1.05（2-硫代尿嘧啶：碘甲烷：氫氧化

8、鈉）；接下來，3與對氰基苯胺發(fā)生無溶劑反應(yīng)以69%的收率得到2-對氰基苯胺基嘧啶（4）；4與三氯氧磷反應(yīng)以64.3%的收率得到中間體4-氯-2-(對氰基苯胺基)嘧啶（5）。最后，不同的取代芐胺和芐醇分別與中間體5在堿催化條件下反應(yīng)，得到20個結(jié)構(gòu)不同的目標(biāo)產(chǎn)物QH1a-s和QH2a。經(jīng)反應(yīng)條件優(yōu)化發(fā)現(xiàn)，摩爾投料比為芐胺類衍生物：5：K2CO3=2~3:1:2~4時于二氧六環(huán)中反應(yīng)效果最佳，收率可高達(dá)