多沙唑嗉對(duì)映體在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及體外肝微粒體代謝的研究

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1、授予單位代碼10089學(xué)號(hào)或申請(qǐng)?zhí)?0111099HebeiMedicalUniversity博士學(xué)位論文科學(xué)學(xué)位多沙唑嗪對(duì)映體在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及體外肝微粒體代謝的研究研究生：李清導(dǎo)師：任雷鳴教授專業(yè)：藥理學(xué)二級(jí)學(xué)院：藥學(xué)院2015年4月河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)位論文使用授權(quán)及知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸屬承諾本學(xué)位論文在導(dǎo)師（或指導(dǎo)小組）的指導(dǎo)下，由本人獨(dú)立完成。本學(xué)位論文研究所獲得的研究成果，其知識(shí)產(chǎn)權(quán)歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。河北醫(yī)科大學(xué)有權(quán)對(duì)本學(xué)位論文進(jìn)行交流、公開(kāi)和使用。凡發(fā)表與學(xué)位論文主要內(nèi)容相關(guān)的論文，第一署名為單位河北醫(yī)科大學(xué)，試驗(yàn)材料、原始數(shù)據(jù)、申報(bào)的專利等知識(shí)產(chǎn)權(quán)均歸河北醫(yī)科大學(xué)所有。否則，承擔(dān)

2、相應(yīng)法律責(zé)任。研究生簽名潘導(dǎo)師簽章:加/f年曰河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)位論文獨(dú)創(chuàng)性聲明本論文是在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作及取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝等內(nèi)容外，文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)的研究成果，指導(dǎo)教師對(duì)此進(jìn)行了審定。本論文由本人獨(dú)立撰寫(xiě)，文責(zé)自負(fù)。研究生簽名：導(dǎo)師簽章:年5月斤曰目錄中文摘要………………………………………………………………………1英文摘要………………………………………………………………………8英文縮寫(xiě)……………………………………………………………………16研究論文多沙唑嗪對(duì)映體在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及體外肝微粒體代謝的研究引言…………………………………

3、…………………………………17第一部分大鼠口服給予多沙唑嗪及其對(duì)映體后的手性藥代動(dòng)力學(xué)特征前言………………………………………………………………19材料與方法…………………………………………………………20結(jié)果……………………………………………………………23附圖…………………………………………………………………27附表…………………………………………………………………35討論………………………………………………………………45小結(jié)………………………………………………………………46參考文獻(xiàn)…………………………………………………………46第二部分大鼠靜脈注射給予多沙唑嗪及其對(duì)映體后的手性藥

4、代動(dòng)力學(xué)特征前言……………………………………………………………………49材料與方法…………………………………………………………49結(jié)果…………………………………………………………………51附圖…………………………………………………………………54附表…………………………………………………………………61討論………………………………………………………………79小結(jié)…………………………………………………………………81參考文獻(xiàn)…………………………………………………………81第三部分在大鼠肝微粒體中多沙唑嗪代謝的立體選擇性及對(duì)映體間的相互作用前言………………………………………………………………

5、……83材料與方法…………………………………………………………84結(jié)果………………………………………………………………92附圖………………………………………………………………96附表………………………………………………………………105討論………………………………………………………………109小結(jié)………………………………………………………………111參考文獻(xiàn)…………………………………………………………111結(jié)論………………………………………………………………………116綜述手性藥物的立體選擇性代謝……………………………………117致謝………………………………………………………………………

6、137個(gè)人簡(jiǎn)歷…………………………………………………………………138中文摘要多沙唑嗪對(duì)映體在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)及體外肝微粒體代謝的研究摘要多沙唑嗪（doxazosin，DOX）屬長(zhǎng)效、高選擇性α1受體阻斷藥，是治療良性前列腺增生合并下尿路癥狀(BPH/LUTS)的一線用藥，也是臨床抗高血壓治療的添加藥物。多沙唑嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)中存在一個(gè)手性碳原子，目前臨床使用的為其外消旋體的口服劑型。多沙唑嗪對(duì)映體在藥理效應(yīng)方面呈現(xiàn)明顯的立體選擇性差異，左旋多沙唑嗪靜脈給藥降低麻醉大鼠頸動(dòng)脈血壓作用明顯弱于同劑量的右旋多沙唑嗪。在藥代動(dòng)力學(xué)方面，當(dāng)人口服消旋多沙唑嗪后，右旋多沙唑嗪的AUC值顯著高于左旋

7、多沙唑嗪。當(dāng)手性藥物以外消旋體給藥時(shí)，很有可能在藥動(dòng)學(xué)上出現(xiàn)對(duì)映體間相互作用，影響臨床療效，但目前有關(guān)多沙唑嗪?jiǎn)为?dú)對(duì)映體給藥后的立體選擇性藥動(dòng)學(xué)及消旋多沙唑嗪給藥后兩對(duì)映體在藥動(dòng)學(xué)上相互作用的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。本研究的目的：1）采用高效液相色譜儀及FLD熒光檢測(cè)器，測(cè)定大鼠灌胃給予消旋多沙唑嗪（6.0mg/kg）、左旋多沙唑嗪（3.0mg/kg）和右旋多沙唑嗪（3.0mg/kg）后兩對(duì)映體的血藥濃度，研究多沙唑嗪兩對(duì)映體的立體選擇性藥