血管緊張素17預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生和肺血管重構(gòu)的研究

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1、陳麗星博士學(xué)位論文lfl山人學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科血管緊張素．(1—7)預(yù)防肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生和肺血管重構(gòu)的研究專業(yè)：內(nèi)科學(xué)博士研究生：陳麗星導(dǎo)師：馬虹教授中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科中文摘要肺動(dòng)脈高壓足由一組異源性疾病引起的以肺動(dòng)脈壓力和肺血管阻力持續(xù)升高為特征的病理生理綜合征。病變進(jìn)行性發(fā)展可致病人發(fā)牛右心衰竭而死亡，是嚴(yán)重慢性肺循環(huán)疾病。過去的十幾年里，前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗劑、5一磷酸二酯酶抑制劑等的問世，改善了部分患者的癥狀、活動(dòng)能力及牛存率，但遠(yuǎn)期的生存率依然很低，肺動(dòng)脈高壓的

2、治療目前足仍然是臨床上的難點(diǎn)。血管緊張素．(1—7)[Ang-(卜7)]是近年新發(fā)現(xiàn)的腎素．血管緊張素系統(tǒng)(RAS)中有生物活性的七肽，它可由血管緊張素I(AngI)和血管緊張素II(AngII)在內(nèi)切肽酶作用下直接或間接降解產(chǎn)生。最近的研究證實(shí)：AngI和AngII可在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)作用下生成Ang一(卜7)。Ang一(卜7)主要通過G蛋白偶聯(lián)受體(GRCR)Mas產(chǎn)生擴(kuò)血管、抗血管平滑肌細(xì)胞增殖和改善內(nèi)皮功能的生物學(xué)效應(yīng)。長(zhǎng)期給予以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張

3、素II受體拮抗劑(ARB)，可明顯增加血漿中Ang-(1-7)水平，提示Ang-(1-7)在ACEI和ARB的牛物學(xué)作用中有重要地位。有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI和ARB可抑制肺動(dòng)脈高壓的發(fā)生，抑制肺血管重構(gòu)，其機(jī)制可能與上調(diào)內(nèi)皮一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)有關(guān)。但直接給予外源性的Ang-(i-7)是否可降低肺動(dòng)脈壓，抑制肺血管平滑肌細(xì)胞的增殖，目前國(guó)內(nèi)外尚未見相關(guān)報(bào)道。我們通過建立野百合堿(MCT)誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓模型，經(jīng)微泵泵入Ang-(1-7)4周，研究Ang-(1—7)對(duì)肺動(dòng)脈壓力和肺血管重構(gòu)

4、的影響，并探討其可能機(jī)制，為肺動(dòng)脈高壓的治療提供新的思路。陳麗星博}：學(xué)位論文rfl山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科本課題包括以下三部分內(nèi)容：1．Ang一(1-7)對(duì)野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠肺動(dòng)脈壓和肺血管重構(gòu)的影響。2．Ang．(1—7)對(duì)野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠肺組織中細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶的影響。3．Ang-(1—7)對(duì)野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠肺組織中Akt／eNOS信號(hào)通路的影響。第一部分Ang-(1—7)對(duì)野百合堿誘導(dǎo)的肺動(dòng)脈高壓大鼠肺動(dòng)脈壓和肺血管重構(gòu)的影響目的：探討Ang．(1．7

5、)能否預(yù)防和減輕野百合堿誘導(dǎo)大鼠的肺動(dòng)脈高壓和肺血管重構(gòu)的發(fā)生。方法：大鼠隨機(jī)均分為三組：對(duì)照組、MCT組、MCT+Ang一(1-7)組(n=20)。后兩組皮下注射MCT60mg'kg1后第二天，MCT+Ang一(卜7)組經(jīng)微泵泵入Ang一(卜7)(24ug·kg～·h。1)，MCT組經(jīng)微泵給予同等劑量的牛理鹽水，對(duì)照組皮下注射和微泵給予均為生理鹽水。4周后，測(cè)定右心室收縮壓(RVSP)和右心室肥厚指數(shù)(RVHI)，測(cè)定肺小動(dòng)脈管壁厚度(wT)占動(dòng)脈外徑(ED)的百分比(wT％)及管壁面積(WA

6、)占血管總面積的百分比(wA％)。檢測(cè)血漿和肺組織中AngII的濃度。結(jié)果：1．Ang一(1-7)對(duì)右心室收縮壓(RvSP)和右心室肥厚指數(shù)(RVHI)的影響對(duì)照組、MCT組、MCT+Ang一(1—7)組分別有20只、18只、20只動(dòng)物完成了實(shí)驗(yàn)。MCT組的右室收縮壓(RVSP)及右心室肥厚指數(shù)(RVHI)明顯升高對(duì)照組(RVSP：33．06±1．79mmHgVS17．68±1．80mmHg，RVHI：38．20±3．90％VS28．41±2．71％，P

7、MCT組相比右室收縮壓(RVSP)及右心室肥厚指數(shù)陳麗星博士學(xué)位論文中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科(RVHI)都明顯降低(RVSP：20．19±2．22mmHgVS33．06±1．79mmttg，RVHI：29．32±2．61％VS38．20±3．90％，P

8、腔變小受抑制。MCT組肺動(dòng)脈管壁厚度占管徑的百分比(WT％)和肺動(dòng)脈管壁面積占血管總面積的百分比(WA％)明顯高于對(duì)照組(wT％：58．06±4．72VS34．514-2．65，WA％：74．40±3．61VS48．28±3．76，P<0．01)，MCT+Ang-(卜7)組與MCT組相比，WT％和WA％有顯著降低(wT％：40．56±3．96VS58．06±4．72，WA％：54．68±3．96VS74．40±3．6l，P<0．01)。3．Ang一(卜7)對(duì)血漿及肺組織AngII濃度的影響對(duì)照組