血管緊張素ⅱ與心肌梗塞后心室重構(gòu)的研究狀況

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1、血管緊張素Ⅱ與心肌梗塞后心室重構(gòu)的研究狀況【關(guān)鍵詞】心室重構(gòu);心肌梗塞;血管緊張素Ⅱ  心肌梗塞(MI)是心臟的急重癥,MI后出現(xiàn)的心室重構(gòu)是發(fā)生慢性心力衰竭(CHF)的主要病理基礎(chǔ),嚴(yán)重地影響MI的預(yù)后,所以必須積極預(yù)防心室重構(gòu),才能提高M(jìn)I后的生存質(zhì)量,血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在MI后出現(xiàn)的心室重構(gòu)具有重要的作用,抑制或阻斷AngⅡ均可取得良好的臨床效果?! ?心室重構(gòu)的定義  MI后心室容積、形狀、室壁厚度、心肌結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生改變使得心室進(jìn)行性擴(kuò)張和外形改變,這種現(xiàn)象被稱為“梗塞后心室重

2、構(gòu)”,是臨床上MI后發(fā)生CHF的主要病理基礎(chǔ)。因此,預(yù)防MI后的心室重構(gòu)是預(yù)防心力衰竭不容忽視的一個(gè)重要環(huán)節(jié)?! ?心室重構(gòu)的病理生理  MI后的心室重構(gòu)包括以下3個(gè)方面:梗塞區(qū)擴(kuò)大、非梗塞區(qū)的心肌重構(gòu),全心室擴(kuò)張。  2.1梗塞區(qū)擴(kuò)大MI后梗塞心肌不成比例地變薄、擴(kuò)張,梗塞面積進(jìn)一步擴(kuò)大,導(dǎo)致早期心腔的局部扭曲和擴(kuò)張。梗塞區(qū)擴(kuò)大的細(xì)胞學(xué)機(jī)理主要是梗塞區(qū)壞死心肌的斷裂、細(xì)胞間隙的縮小、細(xì)胞的伸長(zhǎng)或心肌細(xì)胞的滑動(dòng)。I后除了發(fā)生梗塞區(qū)擴(kuò)大和非梗塞區(qū)的心肌重構(gòu),全心室仍可發(fā)生一系列的形態(tài)和結(jié)構(gòu)改變,表現(xiàn)為室壁

3、張力增加,心肌肥厚,進(jìn)行性的心室擴(kuò)張和扭曲,這些變化稱為全心室擴(kuò)張[4]。MI后,由于梗塞區(qū)心肌纖維排列紊亂,破壞了心肌纖維肌束間正常收縮構(gòu)型,收縮功能喪失,心室每搏量減少,左心室充盈壓增加。神經(jīng)激素如兒茶酚胺,腎素和血管緊張素等被激活,存活的心肌受到刺激而收縮力量增強(qiáng),另外,心臟通過(guò)Frank-starling機(jī)理,使舒張期容量增加,以保持充盈壓和每搏量的正常。這些改變導(dǎo)致心肌伸長(zhǎng)和非梗塞節(jié)段長(zhǎng)度的增加以及心腔擴(kuò)張。當(dāng)上述兩種代償反應(yīng)不能再維持正常的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)時(shí),發(fā)生了第3個(gè)代償反應(yīng)即心肌肥厚[4

4、]:當(dāng)容量負(fù)荷過(guò)重時(shí),舒張壓增加,引起舒張期室壁張力增加,一系列新的肌節(jié)增加和肌纖維延長(zhǎng),產(chǎn)生離心性肥厚,導(dǎo)致心腔擴(kuò)張,使得舒張壓恢復(fù)正常;當(dāng)心室腔壓力負(fù)荷過(guò)重時(shí),收縮期室壁壓力急劇增加,肌小節(jié)平行復(fù)制,室壁增厚,產(chǎn)生向心性肥厚,增厚的室壁代償性地使收縮期室壁所承受的壓力得到緩解。而肥大的心肌內(nèi)新生毛細(xì)血管不足,造成心肌缺血硬化,此外,心肌細(xì)胞本身代謝也有改變。左心室重構(gòu)時(shí)B肌球細(xì)胞蛋白重鏈、A肌動(dòng)蛋白、V3型肌球蛋白表達(dá)增加,磷酸肌酸激酶構(gòu)型改變等均反應(yīng)了能量代謝的變化,能量代謝障礙加劇了心功能不全的

5、發(fā)生,促使心臟進(jìn)一步擴(kuò)大?! ?AngⅡ在心室重構(gòu)中的作用  在心室重構(gòu)過(guò)程中,腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAS)起著極為重要的作用。血管緊張素(Ang)是一個(gè)完整的家族,除了人們所熟知的AngⅡ(1-8),還有AngⅢ[Ang-(2-8)]、AngⅣ[Ang-(3-8)、Ang-(3-7)]等。AngⅡ是RAS最重要的效應(yīng)分子,它不僅參與了血流動(dòng)力學(xué)和非血流動(dòng)力學(xué)作用,包括對(duì)血壓、水、電解質(zhì)平衡的影響,并且左心室重構(gòu)、心腎纖維化、血管形態(tài)功能的改變及內(nèi)皮功能的損害等均由AngⅡ受體介導(dǎo)?! ng

6、Ⅱ可直接作用于心肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞啟動(dòng)重構(gòu),Higaki等[5]報(bào)道,用人類血管轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因轉(zhuǎn)染的大鼠心肌組織的轉(zhuǎn)基因模型中,心肌組織ACE活性顯著增加,心肌細(xì)胞肥大和膠原含量增加,表明AngⅡ可通過(guò)自分泌或旁分泌的方式而不依賴血流動(dòng)力學(xué)的因素,直接促使心室肥大和纖維化。利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)增加心肌局部和循環(huán)AngⅡ水平,前者與心肌細(xì)胞肥大及間質(zhì)纖維化有關(guān),而后者引起的血流動(dòng)力學(xué)改變則協(xié)同發(fā)生心室肥厚[6]。AngⅡ還可刺激內(nèi)皮素(ET21)、醛固酮(ALD)、心房肽(ANP)、腫瘤壞死因子α(TNF-

7、α)、白介素(IL21、IL22)等激素及細(xì)胞因子的釋放,這些活性物質(zhì)增加可促進(jìn)心肌細(xì)胞肥厚和間質(zhì)細(xì)胞增殖,共同參與左心室重構(gòu)的過(guò)程。  4AngⅡ受體在心室重構(gòu)中的作用  4.1AngⅡ受體的結(jié)構(gòu)和生理AngⅡ受體(ATR)可分為AT1R、AT2R、AT3R、AT4R4種,其中AT1R又包含AT1aR、AT1bR兩個(gè)亞型,在人類僅發(fā)現(xiàn)AT1R和AT2R[7]。AT1R和AT2R均為G蛋白偶聯(lián)受體,7次跨膜的α螺旋結(jié)構(gòu),兩者只有34%的氨基酸系列同源。胞外N端為配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域,對(duì)AngⅡ均有高親和性,胞

8、內(nèi)C端含有多個(gè)絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)氨基磷酸化位點(diǎn)。當(dāng)N端結(jié)合結(jié)構(gòu)域與配體結(jié)合后,ATR構(gòu)象發(fā)生改變,而引發(fā)胞內(nèi)靶蛋白的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng),將胞外信號(hào)傳遞到胞內(nèi)。AT1R與二苯咪唑(如Losartan)有高親和性,而AT2R與四氫咪唑(如DP123319)有高親和性。ATR在血管平滑肌、心肌、腎臟、腎上腺髓質(zhì)等組織均有豐富表達(dá),胚胎期AT2R表達(dá)水平很高,出生后表達(dá)水平驟然下降,成年期AT2R表達(dá)水平極低,但在某些病理?xiàng)l件下,如高血壓

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