血管緊張素ⅱ與心肌梗塞后心室重構(gòu)的研究狀況

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1、血管緊張素Ⅱ與心肌梗塞后心室重構(gòu)的研究狀況【關(guān)鍵詞】心室重構(gòu)；心肌梗塞；血管緊張素Ⅱ　　心肌梗塞(MI)是心臟的急重癥，MI后出現(xiàn)的心室重構(gòu)是發(fā)生慢性心力衰竭(CHF)的主要病理基礎(chǔ)，嚴(yán)重地影響MI的預(yù)后，所以必須積極預(yù)防心室重構(gòu)，才能提高M(jìn)I后的生存質(zhì)量，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)在MI后出現(xiàn)的心室重構(gòu)具有重要的作用，抑制或阻斷AngⅡ均可取得良好的臨床效果?！　?心室重構(gòu)的定義　　MI后心室容積、形狀、室壁厚度、心肌結(jié)構(gòu)和超微結(jié)構(gòu)等方面發(fā)生改變使得心室進(jìn)行性擴(kuò)張和外形改變，這種現(xiàn)象被稱為“梗塞后心室重

2、構(gòu)”，是臨床上MI后發(fā)生CHF的主要病理基礎(chǔ)。因此，預(yù)防MI后的心室重構(gòu)是預(yù)防心力衰竭不容忽視的一個(gè)重要環(huán)節(jié)?！　?心室重構(gòu)的病理生理　　MI后的心室重構(gòu)包括以下3個(gè)方面：梗塞區(qū)擴(kuò)大、非梗塞區(qū)的心肌重構(gòu)，全心室擴(kuò)張?！　?.1梗塞區(qū)擴(kuò)大MI后梗塞心肌不成比例地變薄、擴(kuò)張，梗塞面積進(jìn)一步擴(kuò)大，導(dǎo)致早期心腔的局部扭曲和擴(kuò)張。梗塞區(qū)擴(kuò)大的細(xì)胞學(xué)機(jī)理主要是梗塞區(qū)壞死心肌的斷裂、細(xì)胞間隙的縮小、細(xì)胞的伸長或心肌細(xì)胞的滑動。I后除了發(fā)生梗塞區(qū)擴(kuò)大和非梗塞區(qū)的心肌重構(gòu)，全心室仍可發(fā)生一系列的形態(tài)和結(jié)構(gòu)改變，表現(xiàn)為室壁

3、張力增加，心肌肥厚，進(jìn)行性的心室擴(kuò)張和扭曲，這些變化稱為全心室擴(kuò)張［4］。MI后，由于梗塞區(qū)心肌纖維排列紊亂，破壞了心肌纖維肌束間正常收縮構(gòu)型，收縮功能喪失，心室每搏量減少，左心室充盈壓增加。神經(jīng)激素如兒茶酚胺，腎素和血管緊張素等被激活，存活的心肌受到刺激而收縮力量增強(qiáng)，另外，心臟通過Frank-starling機(jī)理，使舒張期容量增加，以保持充盈壓和每搏量的正常。這些改變導(dǎo)致心肌伸長和非梗塞節(jié)段長度的增加以及心腔擴(kuò)張。當(dāng)上述兩種代償反應(yīng)不能再維持正常的血流動力學(xué)狀態(tài)時(shí)，發(fā)生了第3個(gè)代償反應(yīng)即心肌肥厚［4

4、］：當(dāng)容量負(fù)荷過重時(shí)，舒張壓增加，引起舒張期室壁張力增加，一系列新的肌節(jié)增加和肌纖維延長，產(chǎn)生離心性肥厚，導(dǎo)致心腔擴(kuò)張，使得舒張壓恢復(fù)正常；當(dāng)心室腔壓力負(fù)荷過重時(shí)，收縮期室壁壓力急劇增加，肌小節(jié)平行復(fù)制，室壁增厚，產(chǎn)生向心性肥厚，增厚的室壁代償性地使收縮期室壁所承受的壓力得到緩解。而肥大的心肌內(nèi)新生毛細(xì)血管不足，造成心肌缺血硬化，此外，心肌細(xì)胞本身代謝也有改變。左心室重構(gòu)時(shí)B肌球細(xì)胞蛋白重鏈、A肌動蛋白、V3型肌球蛋白表達(dá)增加，磷酸肌酸激酶構(gòu)型改變等均反應(yīng)了能量代謝的變化，能量代謝障礙加劇了心功能不全的

5、發(fā)生，促使心臟進(jìn)一步擴(kuò)大。　　3AngⅡ在心室重構(gòu)中的作用　　在心室重構(gòu)過程中，腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAS)起著極為重要的作用。血管緊張素(Ang)是一個(gè)完整的家族，除了人們所熟知的AngⅡ(1-8)，還有AngⅢ［Ang-(2-8)］、AngⅣ［Ang-(3-8)、Ang-(3-7)］等。AngⅡ是RAS最重要的效應(yīng)分子，它不僅參與了血流動力學(xué)和非血流動力學(xué)作用，包括對血壓、水、電解質(zhì)平衡的影響，并且左心室重構(gòu)、心腎纖維化、血管形態(tài)功能的改變及內(nèi)皮功能的損害等均由AngⅡ受體介導(dǎo)?！　ng

6、Ⅱ可直接作用于心肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞啟動重構(gòu)，Higaki等［5］報(bào)道，用人類血管轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因轉(zhuǎn)染的大鼠心肌組織的轉(zhuǎn)基因模型中，心肌組織ACE活性顯著增加，心肌細(xì)胞肥大和膠原含量增加，表明AngⅡ可通過自分泌或旁分泌的方式而不依賴血流動力學(xué)的因素，直接促使心室肥大和纖維化。利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)增加心肌局部和循環(huán)AngⅡ水平，前者與心肌細(xì)胞肥大及間質(zhì)纖維化有關(guān)，而后者引起的血流動力學(xué)改變則協(xié)同發(fā)生心室肥厚［6］。AngⅡ還可刺激內(nèi)皮素(ET21)、醛固酮(ALD)、心房肽(ANP)、腫瘤壞死因子α(TNF-

7、α)、白介素(IL21、IL22)等激素及細(xì)胞因子的釋放，這些活性物質(zhì)增加可促進(jìn)心肌細(xì)胞肥厚和間質(zhì)細(xì)胞增殖，共同參與左心室重構(gòu)的過程?！　?AngⅡ受體在心室重構(gòu)中的作用　　4.1AngⅡ受體的結(jié)構(gòu)和生理AngⅡ受體(ATR)可分為AT1R、AT2R、AT3R、AT4R4種，其中AT1R又包含AT1aR、AT1bR兩個(gè)亞型，在人類僅發(fā)現(xiàn)AT1R和AT2R［7］。AT1R和AT2R均為G蛋白偶聯(lián)受體，7次跨膜的α螺旋結(jié)構(gòu)，兩者只有34%的氨基酸系列同源。胞外N端為配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，對AngⅡ均有高親和性，胞

8、內(nèi)C端含有多個(gè)絲氨酸/蘇氨酸(Ser/Thr)氨基磷酸化位點(diǎn)。當(dāng)N端結(jié)合結(jié)構(gòu)域與配體結(jié)合后，ATR構(gòu)象發(fā)生改變，而引發(fā)胞內(nèi)靶蛋白的磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，將胞外信號傳遞到胞內(nèi)。AT1R與二苯咪唑(如Losartan)有高親和性，而AT2R與四氫咪唑(如DP123319)有高親和性。ATR在血管平滑肌、心肌、腎臟、腎上腺髓質(zhì)等組織均有豐富表達(dá)，胚胎期AT2R表達(dá)水平很高，出生后表達(dá)水平驟然下降，成年期AT2R表達(dá)水平極低，但在某些病理?xiàng)l件下，如高血壓