生物利用度與生物等效性

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1、第十四章生物利用度與生物等效性評價(jià)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室第一節(jié)生物利用度一、生物利用度的概念制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。是衡量制劑療效差異的重要指標(biāo)，是新藥開發(fā)與研究的基本內(nèi)容。生物利用度包括“生物利用程度”與“生物利用速度”。生物利用速度是指藥物進(jìn)入血液循環(huán)的快慢?？捎胟a或MAT表示，實(shí)際研究中常用tmax比較制劑間吸收快慢。生物利用程度，即藥物進(jìn)入血液循環(huán)的多少，可通過AUC表示。因?yàn)樗c藥物吸收總量成正比。Cmax反映什么？生物利用度有絕對生物利用度(absolutebioavailability,Fabs)和相對生

2、物利用度(relativebioavailability,Frel)之分。相對生物利用度絕對生物利用度表17-2某藥三種制劑給藥后的AUC數(shù)據(jù)藥物劑量(mg)AUC0→τ(μg·h/ml)SD片劑20089.318.7糖漿劑20092.819.2注射劑5037.86.7片劑相對于糖漿劑的相對生物利用度為片劑的絕對生物利用度為第二節(jié)生物等效性一、概念1、藥劑等效性指同一藥物相同劑量制成同一劑型，但非活性成分不一定相同，在含量、純度、含量均勻度、崩解時(shí)間和溶出速率等符合同一規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的制劑。2、生物等效性(bioequivalence)指藥

3、物臨床療效、不良反應(yīng)與毒性的一致性。藥物制劑生物等效性已成為國內(nèi)外藥物仿制或移植品種的重要評價(jià)內(nèi)容，也成為藥物制劑開發(fā)研究中最有價(jià)值的評價(jià)指標(biāo)。二、生物等效性評價(jià)方法1、臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(?100對病例)在臨床試驗(yàn)中，給予患者兩種藥物制劑后，通過觀察藥物的療效、不良反應(yīng)與毒性之間的差異來進(jìn)行評價(jià)。缺點(diǎn)：影響因素多；試驗(yàn)方法不易排除個(gè)體差異對結(jié)果的影響；實(shí)驗(yàn)周期長；成本高。2、生物利用度試驗(yàn)(?18例受試者)是生物等效性評價(jià)的間接指標(biāo)。前提：藥物臨床療效與毒副反應(yīng)與藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度有相關(guān)關(guān)系。應(yīng)該用Cmax、tmax和A

4、UC來全面評價(jià)。是制劑間生物等效性評價(jià)的最主要的藥動學(xué)參數(shù)。第三節(jié)生物利用度試驗(yàn)一、生物利用度的研究方法血藥濃度法研究方法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法方法選擇取決于研究目的、測定藥物的分析方法和藥物的藥動學(xué)特性。1、血藥濃度法(最常用)受試者分別給予試驗(yàn)制劑和參比制劑后，測定血藥濃度，估算生物利用度。制劑的生物利用度F：清除率不變，給藥劑量相同清除率不變給藥劑量不同若試驗(yàn)與參比制劑的消除速度常數(shù)不同如果藥物吸收后很快轉(zhuǎn)化成代謝物，無法測定原形藥物的血藥濃度－時(shí)間曲線，則通過測定血液中活性代謝物來進(jìn)行生物利用度研究。2、尿藥濃度法(使用少)當(dāng)體

5、內(nèi)藥物或其代謝物的全部或大部分(>70%)經(jīng)尿排泄，且排泄量與藥物吸收量比值恒定時(shí)，則藥物吸收程度可以用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算，從而進(jìn)行藥物制劑生物等效性評價(jià)。鈣制劑的生物利用度研究用尿藥法測定生物利用度，要求尿樣要收集完全，一般應(yīng)集尿7個(gè)半衰期。3、藥理效應(yīng)法如藥物的效應(yīng)與藥物體內(nèi)存留量有定量相關(guān)關(guān)系，且較易進(jìn)行定量測定時(shí)，可以通過藥理效應(yīng)測定結(jié)果進(jìn)行生物等效性評價(jià)。劑量－效應(yīng)曲線劑量－t曲線動力學(xué)參數(shù)時(shí)間－效應(yīng)曲線效應(yīng)的測定時(shí)間通常應(yīng)大于藥物t1/2的3倍二、影響生物利用度試驗(yàn)的因素在生物利用度試驗(yàn)中主要采取嚴(yán)格挑選受試者，嚴(yán)格的試驗(yàn)

6、設(shè)計(jì)來減少或消除生物學(xué)因素與給藥方法對生物利用度的影響。三、生物利用度研究的基本要求1.研究單位的基本條件：有良好的醫(yī)療監(jiān)護(hù)條件、良好的分析測試條件和良好的數(shù)據(jù)分析處理?xiàng)l件。2.供試品的基本要求：供試品的臨床前研究已完成并通過嚴(yán)格的臨床前評審，獲得了國家藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗(yàn)批文。3.參比制劑的選擇：在我國已獲得上市許可、有合法來源的藥物制劑，一般均可作為參比制劑。4.檢測方法的選擇和評價(jià)：應(yīng)選靈敏度高、專屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確度高的分析方法。檢測方法的評價(jià)指標(biāo)：(1)標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性程度與線性范圍至少6個(gè)濃度點(diǎn)，并應(yīng)覆蓋全部生物樣品濃度范圍，

7、r>0.99(2)專屬性應(yīng)提供空白生物樣品、空白生物樣品外加被測組分對照品及用藥后生物樣品的色譜圖以證明。(3)靈敏度用最低定量限表示，通常指標(biāo)準(zhǔn)曲線的最低濃度。要求所建方法能測至3倍t1/2或Cmax的1/10以下的血藥濃度。(4)精密度低、中、高濃度，每一濃度5份樣日內(nèi)、日間相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD%)<15%(5)準(zhǔn)確度低、中、高濃度，每一濃度5份樣方法回收率85～115％(6)萃取回收率(>70%)(7)樣品穩(wěn)定性：室溫、冰凍、凍融、進(jìn)樣室5.對受試對象的要求：健康、18～40歲、男性、體重指數(shù)在20～24范圍內(nèi)6.試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用隨

8、機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。隨機(jī)是要求受試者的來源和分組具有隨機(jī)性以及各組服藥順序的隨機(jī)性。交叉試驗(yàn)則是在同一個(gè)體身上作對比的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。1試、1參：采用兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)2試、1參：采用三制劑三周期二重3?3拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)