生物利用度與生物等效性評價

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1、生物利用度與生物等效性評價（P328）本章要求：1.掌握生物利用度、絕對生物利用度、相對生物利用度及生物等效性的概念；掌握生物利用度的計算方法。2.熟悉生物利用度的實驗設(shè)計。3.了解其余內(nèi)容。一、生物利用度(bioavailability，BA)概念藥物制劑中主藥被吸收進入血循環(huán)的程度和速度叫生物利用度。有絕對生物利用度與相對生物利用度之分。速度：進入血循環(huán)的快慢，用達峰濃度和達峰時間來表示。程度：進入血循環(huán)的多少(量)，一般是用血藥濃度-時間曲線下面積（AUC)計算吸收的數(shù)量。絕對生物利用度(absolutebioavailability)試驗制劑的AUC與靜脈注射劑的AUC比值為絕

2、對生物利用度。相對生物利用度（ＲelativeBioavalability)服用同一藥物的相同或不同劑型后，測定它們各自的AUC，并進行比較而得的比值為相對生物利用度。參比標準品：藥物的溶液劑或混懸劑或同類制劑中質(zhì)量過硬的產(chǎn)品。檢品與參比品一般為相同的給藥途徑。若給藥劑量不同，則應(yīng)進行劑量標準化后再進行比較。研究生物利用度的意義藥物制劑包括不同的劑型和相同劑型不同生產(chǎn)廠家或同一廠家不同批號。即使用相同的給藥方式和劑量，它們的吸收速度與吸收數(shù)量可能不一樣。呈現(xiàn)的藥理效應(yīng)也可能大不相同。研究制劑的生物利用度可以為確定制劑的劑量及給藥方法提供一條理論依據(jù)。什么情況下需做生物利用度（1）治療嚴

3、重疾病的藥物（2）治療指數(shù)窄的即量效曲線陡峭的藥物（3）水溶性差或在胃腸道能形成不溶解型的藥物國內(nèi)新藥報批，均需做生物利用度。（有專家認為并無此必要）二、生物利用度的研究方法方法的選擇取決于研究目的、測定藥物的分析方法和藥物的藥動學(xué)特征。研究方法血藥濃度法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法1.血藥濃度法本法是一種比較準確，靈敏，重現(xiàn)性好的方法，可用于研究大多數(shù)口服劑型、栓劑以及一些吸入劑與粘膜用藥。例：某藥口服其溶液劑及片劑后，各時間點的血藥濃度(單位：μg/ml)如下，求Fr。解:@找Cmax、Tp:Cmax=4.60Tp=1.5@確定消除相：后5點@求K，同一藥物消除速度常數(shù)K一致，任取溶液劑或

4、片劑的尾段作數(shù)據(jù)處理t(hr)00.511.523456溶液劑01.003.864.603.602.000.990.700.30片劑00.903.464.083.321.650.830.390.21t(hr)23456C(μg/ml)3.602.000.990.700.30lgC0.15560.13010.09950.08450.0477線性回歸:lgC=-0.26143×t+2.081r=-0.9940K=-2.303×(-0.26143)=0.602(hr-1)@求片劑及溶液劑的AUC0→∞同理：AUC0→∞片劑=10.034(μg×h/ml)2.尿藥濃度法當吸收入血液的藥量，按原

5、形藥成比例地由尿排除，或吸收入血液的藥物主要由尿排泄時，均可采用尿藥濃度法測定其生物利用度。方法：服藥→收集尿樣(每隔一定時間)→測定含量→計算累積排藥量→求Fr注意：采尿期間應(yīng)飲水量相等，進相同飲食。例：呋喃妥英片：受試者空腹過夜后于早上服藥，按0～2、2～4、4～6、6～8、8～12小時與12～24小時收集尿液，各期尿樣分析結(jié)果為：時間試驗片劑參比片劑0～219.1714.100～435.3428.300～637.0132.800～837.5034.290～1237.8834.710～2437.8834.71如果藥物具有藥理效應(yīng)，其效應(yīng)強度又可分成等級數(shù)值，并有儀器可用來直接測量（

6、如直接測量瞳孔大小、測眼內(nèi)壓、血壓、體溫等）可以考慮用藥理效應(yīng)法來測生物利用度。藥理效應(yīng)法一般是通過實驗，將觀察到的藥理效應(yīng)強度畫出劑量-效應(yīng)曲線，將劑量轉(zhuǎn)換成相應(yīng)的生物相藥濃度，以生物相藥濃度對時間作圖，比較試驗制劑與參比制劑的曲線，估算生物利用度。3.藥理效應(yīng)法三種方法中使用最多的、最普遍的是血藥濃度法；尿藥濃度法天熱時樣品不易保存;藥理效應(yīng)法需要其效應(yīng)強度能分等級，并可用儀器直接測量。三、生物利用度的實驗設(shè)計實驗前準備（查文獻）藥物的理化性質(zhì)藥物的體內(nèi)過程藥物的藥動學(xué)特性樣品分析方法理化性質(zhì)：穩(wěn)定性、溶解性、溶解度、紫外吸收等體內(nèi)過程1)確定分析樣品（血、尿、組織液、唾液）2)確

7、定分析藥物還是代謝物3)確定給藥劑量藥動學(xué)特征：Ka、k、t1/2、Tp、Cmax確定取樣時間及給藥間隔樣品分析方法：HPLC、GC、放射免疫法（RIA）、紫外分光光度法...設(shè)計受試者的選擇標準參比制劑的選擇試驗方法劑量的確定研究條件測定方法生物利用度試驗一般在健康正常人中進行，也可用實驗動物。用實驗動物研究生物利用度時，以狗、猴、豬較為接近人的消化道生理情況；大白鼠、小白鼠均不適用（體型太小，給藥困難、對完整劑型無法進行）；家兔也不適用，其