生物利用度與生物等效性

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1、第十四章生物利用度與生物等效性評(píng)價(jià)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室第一節(jié)生物利用度一、生物利用度的概念制劑中藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度與程度。是衡量制劑療效差異的重要指標(biāo)，是新藥開(kāi)發(fā)與研究的基本內(nèi)容。生物利用度包括“生物利用程度”與“生物利用速度”。生物利用速度是指藥物進(jìn)入血液循環(huán)的快慢?？捎胟a或MAT表示，實(shí)際研究中常用tmax比較制劑間吸收快慢。生物利用程度，即藥物進(jìn)入血液循環(huán)的多少，可通過(guò)AUC表示。因?yàn)樗c藥物吸收總量成正比。Cmax反映什么？生物利用度有絕對(duì)生物利用度(absolutebioavailability,Fabs)和相對(duì)生物利用度(relativebioav

2、ailability,Frel)之分。相對(duì)生物利用度絕對(duì)生物利用度表17-2某藥三種制劑給藥后的AUC數(shù)據(jù)藥物劑量(mg)AUC0→τ(μg·h/ml)SD片劑20089.318.7糖漿劑20092.819.2注射劑5037.86.7片劑相對(duì)于糖漿劑的相對(duì)生物利用度為片劑的絕對(duì)生物利用度為第二節(jié)生物等效性一、概念1、藥劑等效性指同一藥物相同劑量制成同一劑型，但非活性成分不一定相同，在含量、純度、含量均勻度、崩解時(shí)間和溶出速率等符合同一規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)的制劑。2、生物等效性(bioequivalence)指藥物臨床療效、不良反應(yīng)與毒性的一致性。藥物制劑生物等效性已成為國(guó)內(nèi)外藥物仿

3、制或移植品種的重要評(píng)價(jià)內(nèi)容，也成為藥物制劑開(kāi)發(fā)研究中最有價(jià)值的評(píng)價(jià)指標(biāo)。二、生物等效性評(píng)價(jià)方法1、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(?100對(duì)病例)在臨床試驗(yàn)中，給予患者兩種藥物制劑后，通過(guò)觀(guān)察藥物的療效、不良反應(yīng)與毒性之間的差異來(lái)進(jìn)行評(píng)價(jià)。缺點(diǎn)：影響因素多；試驗(yàn)方法不易排除個(gè)體差異對(duì)結(jié)果的影響；實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)；成本高。2、生物利用度試驗(yàn)(?18例受試者)是生物等效性評(píng)價(jià)的間接指標(biāo)。前提：藥物臨床療效與毒副反應(yīng)與藥物被吸收進(jìn)入體循環(huán)的速度和程度有相關(guān)關(guān)系。應(yīng)該用Cmax、tmax和AUC來(lái)全面評(píng)價(jià)。是制劑間生物等效性評(píng)價(jià)的最主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。第三節(jié)生物利用度試驗(yàn)一、生物利用度的研究方法血藥

4、濃度法研究方法尿藥濃度法藥理效應(yīng)法方法選擇取決于研究目的、測(cè)定藥物的分析方法和藥物的藥動(dòng)學(xué)特性。1、血藥濃度法(最常用)受試者分別給予試驗(yàn)制劑和參比制劑后，測(cè)定血藥濃度，估算生物利用度。制劑的生物利用度F：清除率不變，給藥劑量相同清除率不變給藥劑量不同若試驗(yàn)與參比制劑的消除速度常數(shù)不同如果藥物吸收后很快轉(zhuǎn)化成代謝物，無(wú)法測(cè)定原形藥物的血藥濃度－時(shí)間曲線(xiàn)，則通過(guò)測(cè)定血液中活性代謝物來(lái)進(jìn)行生物利用度研究。2、尿藥濃度法(使用少)當(dāng)體內(nèi)藥物或其代謝物的全部或大部分(>70%)經(jīng)尿排泄，且排泄量與藥物吸收量比值恒定時(shí)，則藥物吸收程度可以用尿中排泄量進(jìn)行計(jì)算，從而進(jìn)行藥物制劑生物

5、等效性評(píng)價(jià)。鈣制劑的生物利用度研究用尿藥法測(cè)定生物利用度，要求尿樣要收集完全，一般應(yīng)集尿7個(gè)半衰期。3、藥理效應(yīng)法如藥物的效應(yīng)與藥物體內(nèi)存留量有定量相關(guān)關(guān)系，且較易進(jìn)行定量測(cè)定時(shí)，可以通過(guò)藥理效應(yīng)測(cè)定結(jié)果進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)。劑量－效應(yīng)曲線(xiàn)劑量－t曲線(xiàn)動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)間－效應(yīng)曲線(xiàn)效應(yīng)的測(cè)定時(shí)間通常應(yīng)大于藥物t1/2的3倍二、影響生物利用度試驗(yàn)的因素在生物利用度試驗(yàn)中主要采取嚴(yán)格挑選受試者，嚴(yán)格的試驗(yàn)設(shè)計(jì)來(lái)減少或消除生物學(xué)因素與給藥方法對(duì)生物利用度的影響。三、生物利用度研究的基本要求1.研究單位的基本條件：有良好的醫(yī)療監(jiān)護(hù)條件、良好的分析測(cè)試條件和良好的數(shù)據(jù)分析處理?xiàng)l件。2.供

6、試品的基本要求：供試品的臨床前研究已完成并通過(guò)嚴(yán)格的臨床前評(píng)審，獲得了國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗(yàn)批文。3.參比制劑的選擇：在我國(guó)已獲得上市許可、有合法來(lái)源的藥物制劑，一般均可作為參比制劑。4.檢測(cè)方法的選擇和評(píng)價(jià)：應(yīng)選靈敏度高、專(zhuān)屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確度高的分析方法。檢測(cè)方法的評(píng)價(jià)指標(biāo)：(1)標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的線(xiàn)性程度與線(xiàn)性范圍至少6個(gè)濃度點(diǎn)，并應(yīng)覆蓋全部生物樣品濃度范圍，r>0.99(2)專(zhuān)屬性應(yīng)提供空白生物樣品、空白生物樣品外加被測(cè)組分對(duì)照品及用藥后生物樣品的色譜圖以證明。(3)靈敏度用最低定量限表示，通常指標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)的最低濃度。要求所建方法能測(cè)至3倍t1/2或Cmax的1/10以下

7、的血藥濃度。(4)精密度低、中、高濃度，每一濃度5份樣日內(nèi)、日間相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD%)<15%(5)準(zhǔn)確度低、中、高濃度，每一濃度5份樣方法回收率85～115％(6)萃取回收率(>70%)(7)樣品穩(wěn)定性：室溫、冰凍、凍融、進(jìn)樣室5.對(duì)受試對(duì)象的要求：健康、18～40歲、男性、體重指數(shù)在20～24范圍內(nèi)6.試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。隨機(jī)是要求受試者的來(lái)源和分組具有隨機(jī)性以及各組服藥順序的隨機(jī)性。交叉試驗(yàn)則是在同一個(gè)體身上作對(duì)比的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。1試、1參：采用兩制劑雙周期交叉試驗(yàn)2試、1參：采用三制劑三周期二重3?3拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)