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1、第十四章生物利用度與 生物等效性評價藥學院藥劑學教研室第一節(jié)生物利用度一、生物利用度的概念制劑中藥物被吸收進入體循環(huán)的速度與程度。是衡量制劑療效差異的重要指標，是新藥開發(fā)與研究的基本內容。生物利用度包括“生物利用程度”與“生物利用速度”。生物利用速度是指藥物進入血液循環(huán)的快慢?？捎胟a或MAT表示，實際研究中常用tmax比較制劑間吸收快慢。生物利用程度，即藥物進入血液循環(huán)的多少，可通過AUC表示。因為它與藥物吸收總量成正比。Cmax反映什么？生物利用度有絕對生物利用度(absolutebioavailability,Fabs)和相對生物利用度(relativebioav
2、ailability,Frel)之分。相對生物利用度絕對生物利用度表17-2某藥三種制劑給藥后的AUC數(shù)據藥物劑量(mg)AUC0→τ(μg·h/ml)SD片劑20089.318.7糖漿劑20092.819.2注射劑5037.86.7片劑相對于糖漿劑的相對生物利用度為片劑的絕對生物利用度為第二節(jié)生物等效性一、概念1、藥劑等效性指同一藥物相同劑量制成同一劑型，但非活性成分不一定相同，在含量、純度、含量均勻度、崩解時間和溶出速率等符合同一規(guī)定標準的制劑。2、生物等效性(bioequivalence)指藥物臨床療效、不良反應與毒性的一致性。藥物制劑生物等效性已成為國內外藥物仿
3、制或移植品種的重要評價內容，也成為藥物制劑開發(fā)研究中最有價值的評價指標。二、生物等效性評價方法1、臨床隨機對照試驗(?100對病例)在臨床試驗中，給予患者兩種藥物制劑后，通過觀察藥物的療效、不良反應與毒性之間的差異來進行評價。缺點：影響因素多；試驗方法不易排除個體差異對結果的影響；實驗周期長；成本高。2、生物利用度試驗(?18例受試者)是生物等效性評價的間接指標。前提：藥物臨床療效與毒副反應與藥物被吸收進入體循環(huán)的速度和程度有相關關系。應該用Cmax、tmax和AUC來全面評價。是制劑間生物等效性評價的最主要的藥動學參數(shù)。第三節(jié)生物利用度試驗一、生物利用度的研究方法血藥
4、濃度法研究方法尿藥濃度法藥理效應法方法選擇取決于研究目的、測定藥物的分析方法和藥物的藥動學特性。1、血藥濃度法(最常用)受試者分別給予試驗制劑和參比制劑后，測定血藥濃度，估算生物利用度。制劑的生物利用度F：清除率不變，給藥劑量相同清除率不變給藥劑量不同若試驗與參比制劑的消除速度常數(shù)不同如果藥物吸收后很快轉化成代謝物，無法測定原形藥物的血藥濃度－時間曲線，則通過測定血液中活性代謝物來進行生物利用度研究。2、尿藥濃度法(使用少)當體內藥物或其代謝物的全部或大部分(>70%)經尿排泄，且排泄量與藥物吸收量比值恒定時，則藥物吸收程度可以用尿中排泄量進行計算，從而進行藥物制劑生物
5、等效性評價。鈣制劑的生物利用度研究用尿藥法測定生物利用度，要求尿樣要收集完全，一般應集尿7個半衰期。3、藥理效應法如藥物的效應與藥物體內存留量有定量相關關系，且較易進行定量測定時，可以通過藥理效應測定結果進行生物等效性評價。劑量－效應曲線劑量－t曲線動力學參數(shù)時間－效應曲線效應的測定時間通常應大于藥物t1/2的3倍二、影響生物利用度試驗的因素在生物利用度試驗中主要采取嚴格挑選受試者，嚴格的試驗設計來減少或消除生物學因素與給藥方法對生物利用度的影響。三、生物利用度研究的基本要求1.研究單位的基本條件：有良好的醫(yī)療監(jiān)護條件、良好的分析測試條件和良好的數(shù)據分析處理條件。2.供
6、試品的基本要求：供試品的臨床前研究已完成并通過嚴格的臨床前評審，獲得了國家藥品監(jiān)督管理局的臨床試驗批文。3.參比制劑的選擇：在我國已獲得上市許可、有合法來源的藥物制劑，一般均可作為參比制劑。4.檢測方法的選擇和評價：應選靈敏度高、專屬性強、準確度高的分析方法。檢測方法的評價指標：(1)標準曲線的線性程度與線性范圍至少6個濃度點，并應覆蓋全部生物樣品濃度范圍，r>0.99(2)專屬性應提供空白生物樣品、空白生物樣品外加被測組分對照品及用藥后生物樣品的色譜圖以證明。(3)靈敏度用最低定量限表示，通常指標準曲線的最低濃度。要求所建方法能測至3倍t1/2或Cmax的1/10以下
7、的血藥濃度。(4)精密度低、中、高濃度，每一濃度5份樣日內、日間相對標準偏差(RSD%)<15%(5)準確度低、中、高濃度，每一濃度5份樣方法回收率85～115％(6)萃取回收率(>70%)(7)樣品穩(wěn)定性：室溫、冰凍、凍融、進樣室5.對受試對象的要求：健康、18～40歲、男性、體重指數(shù)在20～24范圍內6.試驗設計采用隨機交叉試驗設計方法。隨機是要求受試者的來源和分組具有隨機性以及各組服藥順序的隨機性。交叉試驗則是在同一個體身上作對比的試驗設計方法。1試、1參：采用兩制劑雙周期交叉試驗2試、1參：采用三制劑三周期二重3?3拉丁方試驗設計
