死亡受體DR4_DR5在白血病細胞TRAIL耐受中的作用及其機制研究

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1、學校代碼10459學號或申請?zhí)柮芗壒_專業(yè)博士學位論文死亡受體DR4/DR5在白血病細胞TRAIL耐受中的作用及其機制研究作者姓名：張文薈導師姓名：韓雙印學科門類：醫(yī)學專業(yè)名稱：內科學培養(yǎng)院系：鄭州大學人民醫(yī)院完成時間：2018年9月AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofdoctorThemechanismofdeathreceptorsDR4/DR5andintrinsicresistancetoTRAILinleukemiacellsBy：WenhuiZhangSupervisor:Prof.ShuangyinHanClin

2、icalMedicineThepeople’sHospitalofZhengzhouUniversitySeptember2018原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的學位論文，是本人在導師的指導下，獨立進行研究所取得的成果。除文中己經注明引用的內容外，本論文不包含任何其他個人或集體己經發(fā)表或撰寫過的科研成果。對本文的研究作出重要貢獻的個人和集。。體，均己在文中以明確方式標明本聲明的法律責任由本人承擔學位論文作者：曰期：年月曰ｊ學位論文使用授權聲明本人在導師指導下完成的論文及相關的職務作品，知識產權歸屬鄭州大學。根據(jù)鄭州大學有關保留、使用學位論文的規(guī)定，同意學校保留

3、或向國家有關部門或機構送交論文的復印件和電子版，允許論文被查閱和借閱；本人授權鄭州大學可以將本學位論文的全部或部分編入有關數(shù)據(jù)庫進行檢索，可以采用影印、縮印或者其他復制手段保存論文和匯編本學位論文。本人離校后發(fā)表、使用學位論文或與該學位論文直接相關的學術論文或成果時一，第署名單位仍然為鄭州大學。保密論文在解密后應遵守此規(guī)定。學位論文作者：曰期：此年月曰／＜ｆ３摘要死亡受體DR4/DR5在白血病細胞TRAIL耐受中的作用及其機制研究博士研究生張文薈導師韓雙印鄭州大學人民醫(yī)院河南鄭州450003摘要第一部分急性髓系白血病患者DR4基因甲基化水平與DR4mRNA表達水平

4、的研究目的：檢測AML患者骨髓單個核細胞DR4基因啟動子的甲基化水平與DR4mRNA的表達水平，結合臨床AML患者的病例資料，研究DR4基因啟動子甲基化水平與DR4mRNA的表達水平的相關性，并探討DR4基因啟動子甲基化水平與AML患者臨床病理特征的相關性。方法：1、甲基化特異性PCR（MS-PCR）檢測122例初診AML患者和24例缺鐵性貧血（IDA）患者骨髓單個核細胞DR4基因啟動子的甲基化情況；2、Q-RT-PCR檢測此122例患者DR4mRNA的表達情況；3、對此122例AML患者DR4基因甲基化水平和DR4mRNA水平做相關性分析。4、對此122例AML患者DR4基因啟動子甲基化水

5、平與AML患者臨床病理特征做相關性分析。I摘要結果：1、在122例AML患者中，111例（90.9%）DR4基因啟動子區(qū)域甲基化陽性，在24例IDA患者中，3例（12.5%）患者該基因啟動子區(qū)域甲基化陽性，兩組比較有顯著差異(P=0.002)。2、Q-RT-PCR檢測了122例初診AML患者骨髓單個核細胞DR4mRNA的表達情況，結果顯示18例（14.8%）患者該基因mRNA表達陽性。3、122例AML患者的DR4基因甲基化水平與DR4mRNA水平呈明顯負相關（P＜0.01）。4、肝脾淋巴結腫大陽性患者組的DR4甲基化水平較陰性組患者偏低（P=0.01），臨床分期高危組患者的DR4甲基化水平

6、較低危組患者偏低（P=0.006），一個療程誘導化療后未達到完全緩解（CR）的患者組的DR4甲基化水平較達到CR組患者偏低（P=0.03）。小結：1、AML患者中DR4基因啟動子呈高甲基化狀態(tài)，且甲基化水平與DR4mRNA水平呈負相關；2、DR4基因甲基化水平在臨床分期較晚的AML患者中降低。關鍵詞：DR4基因去甲基化急性髓系白血病第二部分白血病細胞DR4基因甲基化與TRAIL敏感性的相關性研究目的：探討DR4基因啟動子甲基化水平與K562細胞對腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體（TRAIL）敏感性之間的相關性。II摘要方法：1、實驗組分為TRAIL組（未經地西他濱處理）和地西他濱+TRAIL組（

7、5μmol/L地西他濱+TRAIL），選取未經地西他濱處理和5μmol/L地西他濱處理48h后的K562細胞，分別加入不同濃度（15.625、31.25、62.5、125、250、500μg/ml）的TRAIL，采用CCK-8法檢測細胞增殖抑制率；2、選取未經地西他濱處理和5μmol/L地西他濱處理的K562細胞，加入125μmol/LTRAIL處理48h后，用流式細胞儀檢測細胞凋亡率；3、采用Q-RT-PC