trail及其受體在腫瘤細(xì)胞凋亡機制中的作用研究進展

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1、TRAIL及其受體在腫瘤細(xì)胞凋亡機制中的作用研究進展【摘要】TRAIL及其受體近幾年在體內(nèi)外實驗中均顯示出良好的抗腫瘤效應(yīng)，且對正常組織細(xì)胞無毒性。本文對TRAIL及其受體結(jié)構(gòu)、功能、凋亡通路以及調(diào)控進行綜述，TRAIL治療對腫瘤細(xì)胞具有選擇性誘導(dǎo)凋亡作用，而對正常細(xì)胞無毒副作用，并且與其他治療有相互協(xié)同作用，TRAIL及其受體有良好的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用，在腫瘤治療方面有重要價值。TRAIL的深入研究將使TRAIL的治療前景更為光明?！娟P(guān)鍵詞】TRAIL·腫瘤治療·細(xì)胞凋亡·調(diào)控　　TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-relat

2、edapoptosis-inducingligand,TRAIL）也稱之為Apo2配體(Apo2lignd)，是一種TNF基因超家族成員。體內(nèi)外實驗均能靶向性地導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，而不會影響正常細(xì)胞的生長分化。傳統(tǒng)的化學(xué)治療、放射治療以及其他治療方法能使TRAIL抵抗細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞凋亡。1　TRAIL及其受體結(jié)構(gòu)　　人類TRAIL蛋白有281個氨基酸編碼，其基因定位于3q26。TRAIL屬于Ⅱ11型跨膜蛋白質(zhì)，其受體結(jié)合域羧基端突出細(xì)胞外。受體有5個，包括死亡受體4（deathreceptor4,DR4）、DR5、誘騙受體1（de

3、coyreceptor1，DcR1）、DcR2和可溶性受體（ostroprotegerin，OPG）。DR4和DR5有一個胞質(zhì)死亡區(qū)域，能通過細(xì)胞膜傳遞TRAIL凋亡誘導(dǎo)活性，其他3個受體則沒有功能性的死亡區(qū)域，因此它們也許與DcR3同屬于誘騙受體［１］，與DR4和DR5競爭。OPG雖與TRAIL相關(guān)，但與TRAIL其他4個受體相比對TRAIL親和力較弱。2　TRAIL的凋亡通路　　細(xì)胞凋亡的發(fā)生有2個主要通路。第1個通路是指胞外或胞質(zhì)通路。胞外凋亡通路通過被FasL(CD95L)和TRAIL激活胞膜TNF受體超家族成員受體啟動

4、［２］。隨之形成Fas分子相關(guān)蛋白（Fas-assotiateddeathdormain,FADD）,促進半胱氨酸蛋白酶8（caspase8）和caspase10酶原激活，形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物（deathinducingsignalingcomplex,DISC）。caspase8激活導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。第2個通路是胞內(nèi)或線粒體通路，受Bcl-2蛋白家族中促凋亡因子（如Bax、Bak、Bok、Bid、Bim、Bad、Puma、Noxa等）和抗凋亡因子（包括Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-W、Bfl-1、Bcl-B等）相

5、互作用調(diào)控［３］。促凋亡成員能使線粒體通透性增加，釋放出可溶性分子如細(xì)胞色素c和Smac/DIABLO到胞質(zhì)中。細(xì)胞色素c刺激凋亡復(fù)合體形成（凋亡蛋白酶激活因子1、dATP、細(xì)胞色素c和caspase9），激活caspase9，隨之激活caspases3、6和7。Smac/DIABLO與凋亡抑制蛋白（inhabitor11ofapoptosisprotein,IAP）分子特異性結(jié)合，解除凋亡抑制因子對caspase的阻礙作用，激活各級caspase引起級聯(lián)反應(yīng)，從而促進凋亡發(fā)生?！　〖?xì)胞凋亡還有一個通路越來越受到人們的關(guān)注。c-

6、Jun氨基末端激酶（c-JunNH2-terminalkinase,JNK）是絲裂原激活的蛋白激酶家族中轉(zhuǎn)導(dǎo)并調(diào)控細(xì)胞凋亡信號的重要信號通路?；罨腏NK可以與轉(zhuǎn)錄因子c-Jun和ATF-2的氨基末端區(qū)域結(jié)合，使轉(zhuǎn)錄因子的活性區(qū)域發(fā)生磷酸化，以同二聚體或異二聚體的形式和許多基因啟動子上的AP-1及AP-1樣位點結(jié)合，激活轉(zhuǎn)錄因子AP-1，促進FasL表達增強，促進細(xì)胞凋亡。另一途徑是通過磷酸化Bcl-2和Bcl-xL促進線粒體釋放細(xì)胞色素C，從而激活caspase級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。JNK在細(xì)胞凋亡中的作用具有復(fù)雜性、多樣性

7、。JNK的激活在某些細(xì)胞中促進細(xì)胞凋亡，而在有些細(xì)胞中卻促進細(xì)胞存活［4］。3　TRAIL誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的調(diào)控　　TRAIL治療腫瘤不傷及正常細(xì)胞。傳統(tǒng)抗癌治療包括化學(xué)治療和放射治療，主要是通過胞內(nèi)凋亡通路刺激凋亡，而這樣的治療會因凋亡缺陷使腫瘤產(chǎn)生凋亡抵抗［５］。其中大部分腫瘤凋亡抵抗主要機制是由于p53的失活。而胞外凋亡通路不依賴p53,11通過胞外凋亡通路的腫瘤治療較傳統(tǒng)腫瘤治療有更大潛力。包括促凋亡受體、Bcl-2家族蛋白抑制劑、caspase調(diào)節(jié)因子和IAP抑制劑?！　〈碳ご俚蛲鍪荏wDR4和DR5的可溶性人重組TRA

8、IL和DR4-或DR5-特異性選擇mAbs有著強大的抗腫瘤活性，而對正常細(xì)胞的毒性很小，如正在應(yīng)用lexatumumab、apomab、mapatumumab、rituximab進行臨床研究，它們對不同腫瘤有明顯的抑制作用［６-７］。TRAIL-R1和TRAIL