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1、TRAIL及其受體在腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制中的作用研究進(jìn)展【摘要】TRAIL及其受體近幾年在體內(nèi)外實驗中均顯示出良好的抗腫瘤效應(yīng)，且對正常組織細(xì)胞無毒性。本文對TRAIL及其受體結(jié)構(gòu)、功能、凋亡通路以及調(diào)控進(jìn)行綜述，TRAIL治療對腫瘤細(xì)胞具有選擇性誘導(dǎo)凋亡作用，而對正常細(xì)胞無毒副作用，并且與其他治療有相互協(xié)同作用，TRAIL及其受體有良好的誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用，在腫瘤治療方面有重要價值。TRAIL的深入研究將使TRAIL的治療前景更為光明。【關(guān)鍵詞】TRAIL·腫瘤治療·細(xì)胞凋亡·調(diào)控 TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-relat
2、edapoptosis-inducingligand,TRAIL）也稱之為Apo2配體(Apo2lignd)，是一種TNF基因超家族成員。體內(nèi)外實驗均能靶向性地導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡，而不會影響正常細(xì)胞的生長分化。傳統(tǒng)的化學(xué)治療、放射治療以及其他治療方法能使TRAIL抵抗細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞凋亡。1 TRAIL及其受體結(jié)構(gòu) 人類TRAIL蛋白有281個氨基酸編碼，其基因定位于3q26。TRAIL屬于Ⅱ型跨膜蛋白質(zhì)，其受體結(jié)合域羧基端突出細(xì)胞外。受體有5個，包括死亡受體4（deathreceptor4,DR4）、DR5、誘騙受體1（deco
3、yreceptor1，DcR1）、DcR2和可溶性受體（ostroprotegerin，OPG）。DR4和DR5有一個胞質(zhì)死亡區(qū)域，能通過細(xì)胞膜傳遞TRAIL凋亡誘導(dǎo)活性，其他3個受體則沒有功能性的死亡區(qū)域，因此它們也許與DcR3同屬于誘騙受體［１］，與DR4和DR5競爭。OPG雖與TRAIL相關(guān)，但與TRAIL其他4個受體相比對TRAIL親和力較弱。2 TRAIL的凋亡通路 細(xì)胞凋亡的發(fā)生有2個主要通路。第1個通路是指胞外或胞質(zhì)通路。胞外凋亡通路通過被FasL(CD95L)和TRAIL激活胞膜TNF受體超家族成員受體啟動［２
4、］。隨之形成Fas分子相關(guān)蛋白（Fas-assotiateddeathdormain,FADD）,促進(jìn)半胱氨酸蛋白酶8（caspase8）和caspase10酶原激活，形成死亡誘導(dǎo)信號復(fù)合物（deathinducingsignalingplex,DISC）。caspase8激活導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。第2個通路是胞內(nèi)或線粒體通路，受Bcl-2蛋白家族中促凋亡因子（如Bax、Bak、Bok、Bid、Bim、Bad、Puma、Noxa等）和抗凋亡因子（包括Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1、Bcl-cl-1在肺癌TRAIL抵抗中起作用。c-
5、FLIP過度表達(dá)會抑制caspase8對死亡凋亡誘導(dǎo)信號復(fù)合體激活，同時Mcl-1表達(dá)使線粒體凋亡通路阻止。c-FLIP和Mcl-1表達(dá)增強(qiáng)都源于TRAIL抵抗細(xì)胞中Akt介導(dǎo)的這些蛋白的穩(wěn)定。降低c-FLIP和Mcl-1表達(dá)可以減少獲得性TRAIL抵抗。DR4和DR5具有保守的O-糖基化區(qū)，能促進(jìn)配體誘導(dǎo)受體集結(jié)，DISC形成和caspase8的激活。O-糖基化酶可以提高TRAIL的凋亡敏感性［１１］。臨床前期研究顯示TRAIL在對廣泛的實體與血液惡性腫瘤中與傳統(tǒng)腫瘤治療有協(xié)同作用［１２］。表明這種協(xié)同作用可能與通過胞內(nèi)和胞外
6、caspase級聯(lián)反應(yīng)的激活相關(guān)。并且TRAIL可以克服腫瘤細(xì)胞對化學(xué)治療的抵抗作用，甚至在p53缺失細(xì)胞中與化學(xué)治療有協(xié)同凋亡作用［１３］?！ ∠馚cl-2和Bcl-xL的抗凋亡家族成員抑制由許多死亡受體介導(dǎo)的凋亡。缺氧和像生長因子的一些胞外活性因子可增強(qiáng)其表達(dá)活性。這些蛋白的過度表達(dá)通過干擾促凋亡因子Bax和Bad功能來防止線粒體因子的釋放。Bax的缺失會導(dǎo)致明顯的TRAIL誘導(dǎo)凋亡減少。在最新抗Bcl－2臨床治療中，反義oblimersen已經(jīng)達(dá)到臨床Ⅲ期研究。使慢性淋巴細(xì)胞白血病和復(fù)發(fā)黑色素瘤患者生存率大大提高。而對前列
7、腺癌、骨髓瘤和急性中幼粒細(xì)胞白血病卻無明顯療效。Bcl-2拮抗劑如BH3擬態(tài)物AT-101、ABT-263、GX-15-070（obatoclax)已處于臨床實驗中，對腫瘤有抑制作用。TRAIL與一個BH3類Bcl-2抑制劑通過胞外及胞內(nèi)通路協(xié)同作用于人前列腺癌細(xì)胞，從而誘導(dǎo)凋亡。此復(fù)合體與camptothecin共同作用能提高caspase8和Bid的活性［１4］?！ APs家族成員包括caspase－IAP1,caspase-IAP2,X染色體相聯(lián)的IAP（XIAP)和生長素是caspases的潛在抑制物，能阻斷TRAIL
8、誘導(dǎo)凋亡。IAPs結(jié)合caspase抑制凋亡功能，主要作用于caspase9、caspase3、caspase7，但不作用于caspase8。Smac/DIABLO結(jié)合IAP家族成員對抗它們的活性，釋放它們結(jié)合的caspase。IAPs的調(diào)節(jié)降低或失活誘導(dǎo)自身凋
