版無菌檢查法錢維清

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1、2010版藥典無菌檢查法主要增修訂及其展望第八、九屆藥典會(huì)微生物專業(yè)委員上海市食品藥品檢驗(yàn)所錢維清國(guó)內(nèi)外藥典微生物學(xué)檢驗(yàn)發(fā)展的宗旨：——提高方法撿出率、保證檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性。1、實(shí)驗(yàn)環(huán)境、設(shè)施的發(fā)展；2、培養(yǎng)基的品種和適用性要求；3、檢驗(yàn)數(shù)量、檢驗(yàn)量符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求；4、檢驗(yàn)方法和儀器的改進(jìn)（薄膜過濾法、全封閉過濾培養(yǎng)器）5、驗(yàn)證試驗(yàn)；（ICH、USP、EP、BP、JP均有規(guī)定）6、培養(yǎng)時(shí)間；7、結(jié)果的分析和判斷；等。回顧國(guó)際無菌檢查法發(fā)展歷史1925年直接接種法首先使用在英國(guó)1932年英國(guó)藥典推薦使用無菌測(cè)試1936年美國(guó)藥典第十一章首先引用單個(gè)培養(yǎng)基的直接接種法1950

2、年美國(guó)藥典第十六章推薦使用FTG和SB兩種培養(yǎng)基分別培養(yǎng)需、厭氣菌和真菌1957年美國(guó)FDA和MILLIPORE公司介紹膜過濾法用于抗生素?zé)o菌測(cè)試1963年英國(guó)藥典63版收載薄膜過濾法無菌測(cè)試1965年美國(guó)藥典引用薄膜過濾法用于非抑菌性藥品的無菌測(cè)試1971年歐洲藥典第二版公布參照薄膜過濾法無菌測(cè)試1978年歐洲藥典修訂版發(fā)行公布推薦使用薄膜過濾法無菌測(cè)試1988年美國(guó)FDA規(guī)定：假如第一次無菌檢查不符合規(guī)定的樣品不再?gòu)?fù)試，這一批次的藥品應(yīng)報(bào)廢。實(shí)際上排除了藥品無菌陽性后再測(cè)試的機(jī)會(huì)1998年英國(guó)藥典1998無菌測(cè)試以一次檢出為準(zhǔn)，取消復(fù)試。2000年美國(guó)藥典24版無菌測(cè)試以一次

3、檢出為準(zhǔn)，取消復(fù)試。檢視我國(guó)歷版藥典無菌檢查法發(fā)展歷史1953版實(shí)驗(yàn)環(huán)境僅要求為半無菌操作箱；僅收載一種直接接種法；用一種培養(yǎng)基檢查1963版僅一種直接接種法；用三種培養(yǎng)基分別培養(yǎng)細(xì)菌和霉菌1977版開始收載薄膜過濾法（簡(jiǎn)單裝置），用二種培養(yǎng)基分別培養(yǎng)細(xì)菌和霉菌1985版收載薄膜過濾法限于抗生素樣品；用需、厭氣菌培養(yǎng)基及霉菌培養(yǎng)基；要求實(shí)驗(yàn)環(huán)境為紫外線滅菌的無菌室。1990版與85年版相同1995版開始要求對(duì)培養(yǎng)基進(jìn)行靈敏度檢查。2000版規(guī)定實(shí)驗(yàn)環(huán)境為100級(jí)潔凈度；檢驗(yàn)數(shù)量從2支/瓶增加為6～11支/瓶；明確薄膜過濾法為首選方法包括大容量液體樣品首次引用、收載全封閉過濾技術(shù)。

4、對(duì)比國(guó)際無菌檢查發(fā)展歷史，我國(guó)2000版以前藥典無菌檢查法因技術(shù)和認(rèn)識(shí)的不足，對(duì)提高方法撿出率、保證檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性方面的規(guī)定與先進(jìn)國(guó)家藥典中的要求嚴(yán)重脫節(jié)。2005版無菌檢查法取得長(zhǎng)足發(fā)展實(shí)驗(yàn)環(huán)境要求、驗(yàn)證試驗(yàn)、延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間至少為14天、以一次檢出為準(zhǔn)，取消復(fù)試等亮點(diǎn)。是2005年版藥典無菌檢查法的大步發(fā)展，從而使2005年版無菌檢查法比歷版無菌檢查法有了突破性的提高?；九c國(guó)際先進(jìn)藥典無菌檢查法接軌。2010年版藥典無菌檢查法的發(fā)展，主要是在總結(jié)和鞏固實(shí)施驗(yàn)證試驗(yàn)以來所取得經(jīng)驗(yàn)及認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，作兩方面的發(fā)展：一、附錄無菌檢查法（一部附錄ⅩⅢB）（二部附錄ⅪH）（三部附

5、錄ⅫA）圍繞著保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性、可靠性作進(jìn)一步的增、修訂。二、品種各論中【無菌】各論化的發(fā)展一、附錄無菌檢查法中的增、修訂（一）總則部分（二）培養(yǎng)基部分（三）靈敏度檢查部分（四）稀釋液、沖洗液部分（五）方法驗(yàn)證部分（六）薄膜過濾法部分（七）培養(yǎng)及觀察部分（八）結(jié)果判斷部分（九）表1、表2和表3（一）總則部分新增規(guī)定1、“防止污染的措施不得影響供試品中微生物的檢出。”2、“日常檢驗(yàn)還需要對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)控?！?、“無菌檢查人員必須具備微生物專業(yè)知識(shí)，并經(jīng)過無菌技術(shù)的培訓(xùn)。（二）培養(yǎng)基部分1、刪除：硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基后括號(hào)（用于培養(yǎng)好氧菌、厭氧菌）的說明2、刪除：改良馬丁培養(yǎng)基后括

6、號(hào)（用于培養(yǎng)真菌）的說明3、刪除：選擇性培養(yǎng)基項(xiàng)下加入適量中和劑或表面活性劑“如對(duì)氨基苯甲酸（用于磺胺類供試品）、聚山梨酯80（用于非水溶性供試品）或β-內(nèi)酰胺酶（用于β-內(nèi)酰胺類供試品）”等說明。修訂為：在培養(yǎng)基滅菌或使用前加入適宜的中和劑、滅活劑或表面活性劑，其用量同驗(yàn)證試驗(yàn)。增訂：表1常見干擾物的中和劑或滅活方法(見微生物限度檢查法中）干擾物可選用的中和劑或滅活方法戊二醛酚類、乙醇、吸附物醛類季銨類化合物（QACs）、對(duì)羥基苯甲酸酯汞類制劑雙胍類化合物碘酒、洗必泰類鹵化物乙二胺四乙酸（EDTA）磺胺類?-內(nèi)酰胺類抗生素亞硫酸氫納稀釋法稀釋法、甘氨酸、硫代硫酸鹽卵磷脂、聚山梨

7、酯亞硫酸氫納、巰基乙酸鹽、硫代硫酸鹽卵磷脂聚山梨酯硫代硫酸鹽鎂或鈣離子對(duì)氨基苯甲酸?-內(nèi)酰胺酶表1常見干擾物的中和劑或滅活方法4、將原排列第6.的0.5%葡萄糖肉湯培養(yǎng)基（用于硫酸鏈霉素等抗生素的無菌檢查）修訂排列為第4.——按順序歸類培養(yǎng)基1.～4.均為直接用于無菌檢查的液體培養(yǎng)基。（三）培養(yǎng)基靈敏度檢查部分1、在菌液制備中，修訂黑曲霉的孢子懸液制備方法：規(guī)定應(yīng)使用含0.05％（v/v）聚山梨酯80的0.9％無菌氯化鈉溶液，洗脫孢子及稀釋孢子液，制成每1ml中含孢子數(shù)小于100