成骨細胞、破骨細胞及OPG-RANKL-RANK軸與骨質疏松癥

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1、萬方數(shù)據(jù)中醫(yī)正骨2010年7月第22卷第7期(總521)·41·成骨細胞、破骨細胞及OPG／RANKL／RANK軸與骨質疏松癥郭梁(浙江中醫(yī)藥大學2008級碩士研究生，浙江杭州310005)關鍵詞骨質疏松癥成骨細胞破骨細胞骨保護素綜述文獻1成骨細胞、破骨細胞與骨質疏松癥成骨細胞(osteoblast，OB)和破骨細胞(osteoclast，OC)是骨重建中維持骨量的兩種主要細胞。OB來源于骨髓間充質干細胞，是骨形成過程中的重要功能細胞，其主要功能是分泌骨基質。OC是高度分化的多核巨細胞，目前被認為是能夠吸收骨組織的唯一細胞，直接參與骨吸收。OB變形離開骨面是OC附著骨面進行骨

2、的吸收活動的前提條件，然后再由OB在骨吸收陷窩處分泌合成骨基質和非膠原蛋白參與骨形成。正常情況下OB和OC維持一定數(shù)量相互制約，它們所介導的骨形成與骨吸收處于平衡狀態(tài)。若兩者之一發(fā)生紊亂或者同時有內分泌、維生素濃度或電解質平衡等異常變化，均可干擾這兩種細胞，影響骨形成與骨吸收，導致代謝性骨病。Mazess等?認為OB的退變，造成骨形成最佳條件缺陷，最終使骨組織結構及力學特征改變，從而導致骨質疏松癥。Riggs舊1等通過測定骨形成和骨吸收表面，認為骨質疏松癥成骨過程正常，而破骨活動顯著活躍。總之，無論哪種情況都說明骨質疏松癥是因為成骨細胞和破骨細胞之間的動態(tài)平衡被打破，骨吸收遠

3、遠超過骨形成所導致的。2成骨細胞、破骨細胞與OPG／RANKL／RANK軸系統(tǒng)OB不僅與骨的形成密切相關，而且在骨吸收過程中也起關鍵性作用。在體外，OC可由成骨細肜骨髓基質細胞與造血細胞混合培養(yǎng)獲得。將造血細胞與OB或基質細胞分開培養(yǎng)，即使存在甲狀旁腺素(parathyroidhormone，P1’H)、l，25一(OH)2D3等骨吸收因子，也無法誘導抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate—resistantacidphosphatase，TRAP)陽性多核細胞的形成。此外，由于PTH受體、1，25一(OH)：D，受體只存在于OB而非OC上，而OB本身又不吸收骨，可以認為OB是

4、調控骨吸收的中心細胞，大部分骨吸收因子對OC是缺乏直接作用的，它們主要是通過OB旁分泌產生一種共同的因子，這種因子可識別OC及破骨細胞前體，并與之結合，轉導骨吸收信號，以調節(jié)破骨細胞前體的增殖和OC的成熟，后來證實這種因子就是NF—KB配體的受體(ReceptororActivatorofNF—K；3Ligand，RANKL)。除了生成RANKL外，OB還生成了與之對應的骨保護素(osteoprotegerin，OPG)與NF—KB受體激活子(receptoractivatorofNF—K13，RANK)競爭結合RANKL。OPG／RANKL／RANK三者共同構成了對破骨細胞

5、分化活化與凋亡的調節(jié)關系。2．1OPGOPG為腫瘤壞死因子受體(tumornecro—sisfactorreceptor，TNFR)家族成員，它是一種分泌型糖蛋白，有單體和二聚體2種形式，分子量分別為60ku和119ku。人類OPG是單拷貝基因，由401個氨基酸組成，位于8q23—24上，與大鼠OPG的蛋白結構85％同源。在骨骼，OPG主要由成骨細胞譜系的各種細胞產生，并隨細胞的分化而增加"J，是目前發(fā)現(xiàn)的OC唯一的負向調節(jié)因子。體外實驗證實MJ，OPG抑制OC前體細胞的分化以及成熟OC形成骨吸收陷窩，并誘導OC凋亡。其最終結果是OPG能抑制OC介導的骨吸收，增加皮質骨和松質

6、骨密度、面積和骨強度"J。動物實驗結果也證實：OPG基因敲除的小鼠有嚴重的骨質疏松癥，過度表達OPG的轉基因小鼠出現(xiàn)嚴重的石骨癥∞J。因此，OPG被認為是OC分化和功能的生理性抑制因子，在維持骨吸收和骨形成的平衡方面起著重要的調節(jié)作用。2．2RANKLRANKL是由成骨細肜基質細胞合成的一種具有刺激集落刺激因子群分化成OB形成作用的細胞因子。它是一種缺乏信號肽的Ⅱ型跨膜蛋白，由2部分組成，即40—45ku的細胞內和細胞膜黏附部分，以及從全長裂解下來的約3lku的可溶性部萬方數(shù)據(jù)·42·(總522)中醫(yī)正骨2010年7月第22卷第7期分，兩者都是以三聚體形式存在"J。人RANK

7、L基因位于染色體13q14，和大鼠具有83％～87％的同源性。RANKLmRNA在骨組織和淋巴組織中含量高，是介導成骨／基質細胞與OC之間信號傳遞的關鍵因子。體外細胞膜邊緣和溶解的膜都能刺激OC形成[8】，說明絕大部分RANKL有可能被局限在細胞膜上。在巨噬細胞集落刺激因子存在的條件下，單純給予RANKL即可使破骨前體細胞分化成OC，而且呈劑量依賴性地激活成熟的OC、延長其存活時間、提高其運動和形成骨吸收陷窩的能力舊J。劉繼中等¨訓的研究發(fā)現(xiàn)，RANKL基因敲除的小鼠OC發(fā)育障礙，OC形成減少，導致嚴重