成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及OPG-RANKL-RANK軸與骨質(zhì)疏松癥

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1、萬方數(shù)據(jù)中醫(yī)正骨2010年7月第22卷第7期(總521)·41·成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞及OPG／RANKL／RANK軸與骨質(zhì)疏松癥郭梁(浙江中醫(yī)藥大學(xué)2008級碩士研究生，浙江杭州310005)關(guān)鍵詞骨質(zhì)疏松癥成骨細(xì)胞破骨細(xì)胞骨保護(hù)素綜述文獻(xiàn)1成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞與骨質(zhì)疏松癥成骨細(xì)胞(osteoblast，OB)和破骨細(xì)胞(osteoclast，OC)是骨重建中維持骨量的兩種主要細(xì)胞。OB來源于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，是骨形成過程中的重要功能細(xì)胞，其主要功能是分泌骨基質(zhì)。OC是高度分化的多核巨細(xì)胞，目前被認(rèn)為是能夠吸收骨組織的唯一細(xì)胞，直接參與骨吸收。OB變形離開骨面是OC附著骨面進(jìn)行骨

2、的吸收活動的前提條件，然后再由OB在骨吸收陷窩處分泌合成骨基質(zhì)和非膠原蛋白參與骨形成。正常情況下OB和OC維持一定數(shù)量相互制約，它們所介導(dǎo)的骨形成與骨吸收處于平衡狀態(tài)。若兩者之一發(fā)生紊亂或者同時有內(nèi)分泌、維生素濃度或電解質(zhì)平衡等異常變化，均可干擾這兩種細(xì)胞，影響骨形成與骨吸收，導(dǎo)致代謝性骨病。Mazess等?認(rèn)為OB的退變，造成骨形成最佳條件缺陷，最終使骨組織結(jié)構(gòu)及力學(xué)特征改變，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。Riggs舊1等通過測定骨形成和骨吸收表面，認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥成骨過程正常，而破骨活動顯著活躍?？傊?，無論哪種情況都說明骨質(zhì)疏松癥是因為成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的動態(tài)平衡被打破，骨吸收遠(yuǎn)

3、遠(yuǎn)超過骨形成所導(dǎo)致的。2成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞與OPG／RANKL／RANK軸系統(tǒng)OB不僅與骨的形成密切相關(guān)，而且在骨吸收過程中也起關(guān)鍵性作用。在體外，OC可由成骨細(xì)肜骨髓基質(zhì)細(xì)胞與造血細(xì)胞混合培養(yǎng)獲得。將造血細(xì)胞與OB或基質(zhì)細(xì)胞分開培養(yǎng)，即使存在甲狀旁腺素(parathyroidhormone，P1’H)、l，25一(OH)2D3等骨吸收因子，也無法誘導(dǎo)抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate—resistantacidphosphatase，TRAP)陽性多核細(xì)胞的形成。此外，由于PTH受體、1，25一(OH)：D，受體只存在于OB而非OC上，而OB本身又不吸收骨，可以認(rèn)為OB是

4、調(diào)控骨吸收的中心細(xì)胞，大部分骨吸收因子對OC是缺乏直接作用的，它們主要是通過OB旁分泌產(chǎn)生一種共同的因子，這種因子可識別OC及破骨細(xì)胞前體，并與之結(jié)合，轉(zhuǎn)導(dǎo)骨吸收信號，以調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞前體的增殖和OC的成熟，后來證實這種因子就是NF—KB配體的受體(ReceptororActivatorofNF—K；3Ligand，RANKL)。除了生成RANKL外，OB還生成了與之對應(yīng)的骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)與NF—KB受體激活子(receptoractivatorofNF—K13，RANK)競爭結(jié)合RANKL。OPG／RANKL／RANK三者共同構(gòu)成了對破骨細(xì)胞

5、分化活化與凋亡的調(diào)節(jié)關(guān)系。2．1OPGOPG為腫瘤壞死因子受體(tumornecro—sisfactorreceptor，TNFR)家族成員，它是一種分泌型糖蛋白，有單體和二聚體2種形式，分子量分別為60ku和119ku。人類OPG是單拷貝基因，由401個氨基酸組成，位于8q23—24上，與大鼠OPG的蛋白結(jié)構(gòu)85％同源。在骨骼，OPG主要由成骨細(xì)胞譜系的各種細(xì)胞產(chǎn)生，并隨細(xì)胞的分化而增加"J，是目前發(fā)現(xiàn)的OC唯一的負(fù)向調(diào)節(jié)因子。體外實驗證實MJ，OPG抑制OC前體細(xì)胞的分化以及成熟OC形成骨吸收陷窩，并誘導(dǎo)OC凋亡。其最終結(jié)果是OPG能抑制OC介導(dǎo)的骨吸收，增加皮質(zhì)骨和松質(zhì)

6、骨密度、面積和骨強(qiáng)度"J。動物實驗結(jié)果也證實：OPG基因敲除的小鼠有嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松癥，過度表達(dá)OPG的轉(zhuǎn)基因小鼠出現(xiàn)嚴(yán)重的石骨癥∞J。因此，OPG被認(rèn)為是OC分化和功能的生理性抑制因子，在維持骨吸收和骨形成的平衡方面起著重要的調(diào)節(jié)作用。2．2RANKLRANKL是由成骨細(xì)肜基質(zhì)細(xì)胞合成的一種具有刺激集落刺激因子群分化成OB形成作用的細(xì)胞因子。它是一種缺乏信號肽的Ⅱ型跨膜蛋白，由2部分組成，即40—45ku的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞膜黏附部分，以及從全長裂解下來的約3lku的可溶性部萬方數(shù)據(jù)·42·(總522)中醫(yī)正骨2010年7月第22卷第7期分，兩者都是以三聚體形式存在"J。人RANK

7、L基因位于染色體13q14，和大鼠具有83％～87％的同源性。RANKLmRNA在骨組織和淋巴組織中含量高，是介導(dǎo)成骨／基質(zhì)細(xì)胞與OC之間信號傳遞的關(guān)鍵因子。體外細(xì)胞膜邊緣和溶解的膜都能刺激OC形成[8】，說明絕大部分RANKL有可能被局限在細(xì)胞膜上。在巨噬細(xì)胞集落刺激因子存在的條件下，單純給予RANKL即可使破骨前體細(xì)胞分化成OC，而且呈劑量依賴性地激活成熟的OC、延長其存活時間、提高其運(yùn)動和形成骨吸收陷窩的能力舊J。劉繼中等¨訓(xùn)的研究發(fā)現(xiàn)，RANKL基因敲除的小鼠OC發(fā)育障礙，OC形成減少，導(dǎo)致嚴(yán)重