朊病毒及朊病毒病的研究進(jìn)展

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1、朊病毒及朊病毒病的研究進(jìn)展1982年，美國生理學(xué)家Prusiner及其同事，在大量實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，突破經(jīng)典病毒學(xué)理論而提出朊病毒（prion）的概念，認(rèn)為綿羊瘙癢病的病原體是一種尚未證實(shí)有核酸結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)侵染顆粒（proteinaceousinfectiousparticles），并將其稱為朊病毒蛋白（Prionprotein），簡稱為PrP。朊病毒是醫(yī)學(xué)生物學(xué)領(lǐng)域中至今尚未徹底弄清，與病毒和類病毒都很不相同的一種蛋白質(zhì)傳染病原體。它是一組至今不能查到任何核酸、對各種理化作用具有很強(qiáng)抵抗力、傳染性甚強(qiáng)、分子重量在270

2、00～30000道爾頓的蛋白質(zhì)顆粒，它們是在人和動物中引起可傳遞的海綿腦病的特殊病因。朊病毒是一個(gè)超出經(jīng)典病毒學(xué)和生物學(xué)的全新概念，蛋白質(zhì)在特定條件下發(fā)生突變或構(gòu)型上的變化由良性變?yōu)閻盒裕醋優(yōu)榫哂袀魅拘缘那秩绢w粒，可引起人和動物腦內(nèi)神經(jīng)元空泡變性（即海綿狀變性），所以這類病毒引起的疾病被稱為傳染性海綿狀腦?。═ransmissibleSpongiformEncephalopathy，TSE），又稱為朊病毒病。一、朊病毒引起的相關(guān)疾病朊病毒都是致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退化性疾病，病理學(xué)上的特點(diǎn)是大腦皮層的神經(jīng)元細(xì)胞退

3、化、空泡變性、死亡、消失，最終被星狀細(xì)胞取代，因而造成海綿狀態(tài)。患者具有癡呆、共濟(jì)失調(diào)、震顫等癥狀。已知人和動物朊病毒有以下幾種：人的庫魯氏病，又稱新幾內(nèi)亞震顫?。↘uru）；克－雅氏病（Creutzfeldt－Jakobdisease，CJD），又稱皮質(zhì)－基底節(jié)－脊椎變性綜合征，也有人稱其為人類海綿狀腦病和早老性癡呆癥（PresenileDementia）；致死性睡眠綜合癥（FatalFamilial　Insomnia，F(xiàn)FI）；吉斯綜合癥，又稱腦軟化?。℅ersrmann-Straussler-Scheikerg

4、disease，Gss）;瘋牛?。∕adCowDisease，MCD），即牛海綿狀腦?。˙ovineSpongiformEncePhalopathy，BSE）；傳染性紫貂腦病（TME）；貓海綿狀腦?。‵elineSpongiformEncephalopathy，F(xiàn)SE）；羊瘙癢癥（Sctapie），有綿羊瘙癢（Scrapieofsheep）和山羊瘙癢癥（scrapieofgaats）兩種；大耳鹿慢性消耗?。–hronicWastingDiseaseofMuleDeer，CWD）；傳染性雪貂白質(zhì)腦?。═ransmiss

5、ibleMinkEncepholopathy，TME）。這些疾病有些在二百年前就已發(fā)現(xiàn)，如人們在羊群中發(fā)現(xiàn)一種傳染病，其主要表現(xiàn)為興奮、瘙癢、癱瘓等癥狀，最后死亡，稱之為羊瘙癢病（Sctapleinsheepandgoat）。1985年英國暴發(fā)瘋牛病事件，人們注意到瘋牛病的癥狀及腦部病理變化與羊瘙癢癥類似，同屬于海綿狀腦病，多有食用病羊和病牛內(nèi)臟或骨粉飼料的病史，于是人們才認(rèn)識到種間傳播的可能性，并將它們和人類的某些中樞神經(jīng)疾病相聯(lián)系，同時(shí)開始懷疑瘋牛病會傳染給人，至此，對此類疾病的研究達(dá)到高潮。二、朊病毒病原學(xué)特征

6、及分子機(jī)制羊瘙癢病是最早發(fā)現(xiàn)的傳染性腦病，其病原體也是研究最早和最多的病原體。1961年Chandler通過實(shí)驗(yàn)成功地把羊瘙癢病傳染給小鼠，隨后其他實(shí)驗(yàn)室的動物模型如白鼠、豚鼠、大鼠等相繼獲得成功，羊瘙癢病伴隨纖維（ScrapieAssociatedFibrile，SAF）是在Scrapie感染的小鼠腦組織用去污劑處理提取的膜性部分中觀察到的一種特殊纖維結(jié)構(gòu)。它有兩個(gè)類型：Ⅰ型纖維，直徑為11～14nm，由兩根直徑為4～6nm的原纖維相互盤繞而成，螺距為40～80nm不等；Ⅱ型纖維，直徑為34nm，有四根相同的原纖維

7、組成，每兩根之間間隙為3～4nm。Ⅱ型纖維每100～120nm即出現(xiàn)一個(gè)狹窄區(qū)，狹窄區(qū)的直徑約為9～11mn。進(jìn)一步研究表明，無論是自然發(fā)生朊病毒病的動物還是人工感染朊病毒病的實(shí)驗(yàn)室動物，在腦組織的提取物中均觀察到SAF，而對照組均為陰性。1982年，Prusiner等人發(fā)現(xiàn)羊瘙癢因子感染的倉鼠腦組織中部分純化的Scrapie病原的片段，經(jīng)過了修飾或者蛋白酶水解后能夠減弱其抗原性，同時(shí)發(fā)現(xiàn)尋求Scrapie特異性核酸所作的試驗(yàn)不能證實(shí)它有獨(dú)立的傳染性，他將分離出的這一特殊的蛋白質(zhì)——蛋白酶抗性蛋白稱之為朊病毒蛋白（P

8、rP）。PrP是一種膜蛋白，存在于大部分組織細(xì)胞中，其正常功能尚不十分清楚，可能與細(xì)胞表面的信號識別和粘著有關(guān)；在淋巴細(xì)胞中，PrP可能與激活有關(guān)；在神經(jīng)系統(tǒng)中，PrP可能與突觸功能及調(diào)節(jié)生物鐘節(jié)律有關(guān)。隨著實(shí)驗(yàn)的進(jìn)展，Prusiner又把朊病毒（PrP）稱作傳染性蛋白顆粒（proteineceousinfectiousparticle）。該蛋