朊病毒及其致病機理研究進展

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1、航病毒及其致病機理研究進展摘要：骯病毒是冇侵染性的蛋片顆粒，是造成人類及其它動物的多種致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退化性疾患的元兇，它不含有核酸，因而其生物學結(jié)構(gòu)及特性、復(fù)制及致病機理具有特殊性，這也為月元病毒的鑒別提供了標準。此外，值得注意的是，月元病毒的遺傳也具有多樣性,這造成了月元病毒在不同宿主間的傳播障礙。本文將針對上述問題，對月元病毒及其致病機理研究進展進行簡要的介紹。關(guān)鍵詞：月元病毒人類早在18世紀就發(fā)現(xiàn)了由航病毒引起的致死性中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性退化性疾患⑴，但卻一直無法分離出航病毒病原。這是因為反病毒不含有核酸和脂類，是純粹的“有侵染性的疏水性蛋白顆

2、?！盵2】。直到4982年，美國加州大學神經(jīng)病學教授Prusiner在對綿羊瘙癢病因子的研允中，才第一次揭開其神秘的面紗QI。航病毒的發(fā)現(xiàn)，無疑使人類對生命體的認識，達到了一種新的高度一一不具有核酸卻能復(fù)制的骯病毒是否屬于生物的范疇，至今仍處在激烈的爭論之中?，F(xiàn)在，就讓我們一起來認識這一特殊的存在。1.生物學結(jié)構(gòu)及特性月元病毒是由元病毒蛋A(prionprotein,P「P)組成的，是具有傳染性的結(jié)構(gòu)簡單的糖蛋白，其分子塑為27000?30000Da【4],在電鏡下看不見其病原顆粒。月元病毒蛋白的前體(cellularisoformoftheprionpro

3、tein,PrPc),是一種正常無害的蛋白質(zhì)，是由宿主細胞一條染色體上的一個基因產(chǎn)生的，多數(shù)存在于神經(jīng)元中，能通過空間構(gòu)象變化形成感染形式的月元病毒蛋白前體(scrapieisoformoftheprionprotein,PrPSc)0PrPSc再經(jīng)蛋白酶的酶切作用可轉(zhuǎn)化為具有侵染性的PrP27?30,最后通過纖維聚合自我成核作用，形成航病毒蛋白。PrP27?30的濃度與其傳染性成正比，經(jīng)化學滅活處理后，其活性與傳染性將同步下降。1.4?理化性質(zhì)由于月元病毒是純粹的疏水性蛋白顆粒，因此能抵抗多種核酸酶(包括RNA酶和DNA酶)的作用，但卻可被胰蛋白酶降解，蛋

4、白質(zhì)變性劑或氨基酸化學修飾劑也對其具有滅活或抑制作用。它耐高溫，能抵抗254nm紫外線的照射，但對237nm紫外線表現(xiàn)敏感⑸，同時能抵抗離子輻射和超聲波。一般的化學消毒劑對其無破壞作用。12生化特性由于骯病毒不具有遺傳信息載體一一核酸，不能像病毒一樣通過逆轉(zhuǎn)錄，利用宿主細胞物質(zhì)合成自身所需物質(zhì)，因此，它不能形成包涵體，不能產(chǎn)生干擾素，也對干擾素不敏感,同時不能干擾其他病毒產(chǎn)生干擾素。它不破壞宿主B細胞和T細胞的免疫功能，也不會引起宿主的免疫反應(yīng)。免疫增強劑和免疫抑制劑均不能改變其致病過程。在溫和的清潔提取物中纖維狀或短桿狀月元病毒會大量聚合，表明其在非變性去

5、污劑屮不溶。月元病毒只以單體或是二聚體形式存在，所以用核磁共振(NMR)和X光譜分析不能辨別其構(gòu)象⑹。此外，由于航病毒依賴于磷酸肌醇磷脂酶作為結(jié)合位點(GPI)附著在細胞表面，因此經(jīng)過磷酸肌醇磷脂酶C(PUPLC)酶解后,月元病毒不會從膜上被釋放【7】?；蚪Y(jié)構(gòu)PrP基因為單一基因，人、哺乳動物和禽類都具有該基因。人類月元病毒蛋白(PrP)基因定位于20號染色體，小鼠則定位于2號染色體【8】并與控制航病毒潛伏期的基因(Prn-i)相連構(gòu)成復(fù)合物。在酵母及果蠅、線蟲等無脊椎動物的基因組中也檢測到PrP基因。由PrP基因轉(zhuǎn)錄所得的PrPmRNA可在成年動物腦中表

6、達，但可在動物的發(fā)育過程中被調(diào)節(jié)，以神經(jīng)元的含量為最高，因此，月元病毒病通常出現(xiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。4.3.4.PrP基因的結(jié)構(gòu)PrP基因的5'端是由52?82bp組成的非編碼外顯子，3'端是2kb的編碼外顯子，中間被10kb的內(nèi)含子分隔開。由于編碼序列僅限于一個外顯子，因此，可以排除因轉(zhuǎn)錄水平的拼接上的不同而造成PrP存在兩種不同異構(gòu)體的可能性【9】。此外，其啟動子區(qū)域沒有常規(guī)的“TATA”盒，而含有“GCCCCGCCC”3個重復(fù)序列，與管家（housekeeping）基因的結(jié)構(gòu)十分相似【8】。PrP基因的翻譯起始于起始密碼子ATG的上游第42bp處亂現(xiàn)今已經(jīng)

7、發(fā)現(xiàn)人類PrP有20余種基因突變可引起人類遺傳性的月元病毒病，并已確定其中5種具有重要意義的遺傳連鎖，從中可知突變所產(chǎn)生的氨基酸替代人都出現(xiàn)在PrPc的4個Q螺旋區(qū)（H1?H4）附近。該替代會導(dǎo)致PrPC失穩(wěn)，并促使PrPC自發(fā)產(chǎn)生構(gòu)型轉(zhuǎn)變而生成較為穩(wěn)定的PrPSc⑼。1.3.2.P「PC的一級結(jié)構(gòu)PrPC全長為253?264個氨基酸，分子質(zhì)量為33?35KDI?,其N?端的22個疏水氨基酸殘基為信號肽序列，C■端的23個疏水氨基酸殘基是糖基磷酸肌醇的結(jié)合位點（GPI）,用于附著在宿主細胞表面。其中從N■端數(shù)起的23?95位氨基酸殘基之間有一個富含組氨酸和甘

8、氨酸的八肽重復(fù)區(qū)（PHGGGWGO）,96?"2位氨