朊病毒病的研究進(jìn)展

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1、朊病毒病的研宄進(jìn)展盧韋華琳（四川大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院四川成都60041）【摘要】朊病毒病是一類由朊病毒引起的致死性神經(jīng)退行性疾病，對(duì)人類社會(huì)的危害H益明顯。木文就朊病毒病的致病機(jī)制、檢測(cè)及治療的研究進(jìn)展做一綜述。【關(guān)鍵詞】朊病毒朊蛋白致病機(jī)制檢測(cè)治療綜述【中圖分類號(hào)】R37【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2095-1752（2013）07-0088-02朊病毒病是一種慢性、致死性、神經(jīng)退行性傳染病。對(duì)動(dòng)物而言可分為牛海綿狀腦病和羊癢病等；對(duì)于人類可分為庫(kù)魯病、克雅氏病、變異型克雅氏病等［1］。該疾病主要由于人和動(dòng)物感染朊病毒引起。朊病毒并非普遍意義的病毒，而是一種可自我復(fù)制的小分子蛋白，其特點(diǎn)

2、乜括：無(wú)核酸、無(wú)免疫源性、對(duì)外界環(huán)境的抵抗力強(qiáng)、傳染性強(qiáng)、可在多物種間傳播等，可造成人和動(dòng)物的神經(jīng)元、腦組織、膠質(zhì)細(xì)胞造成一系列損傷。木文著重介紹朊病毒病的致病機(jī)制、檢測(cè)及治療的研究進(jìn)展。1、致病機(jī)制朊病毒朊病毒有2種同分異構(gòu)體，即正常細(xì)胞型朊病毒（PrPc）和致病型朊病毒（PrPSc）。功能上，PrPc具有超氧化物歧化酶（SOD）活性，可調(diào)節(jié)免疫，與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和突觸傳遞有關(guān)［2］。PrPsc可殺死神經(jīng)細(xì)胞，破壞機(jī)體的GABA系統(tǒng)且影響細(xì)胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)等［3］。結(jié)構(gòu)上，PrPc是4個(gè)α螺旋（Hl?H4）的球形蛋白，含43%的α螺旋，很少或幾乎不含β折疊；而PrPS

3、c有2個(gè)螺旋（HI和H2）形成4個(gè)β折疊鏈，含有43%的β折疊和30%的α螺旋［4］轉(zhuǎn)化PrPc轉(zhuǎn)化為致病PrPSc現(xiàn)有兩種學(xué)說(shuō)：①一種認(rèn)為PrPc和PrPsc可互相轉(zhuǎn)化，正常情況下處于平衡，當(dāng)外來(lái)PrPsc進(jìn)入體內(nèi)會(huì)形成多聚體，破壞這種平衡，從而PrPc大量消耗；②一種認(rèn)為PrPsc有模版作用，可促使PrPc構(gòu)象改變，PrPsc得以繁殖形成多聚體。實(shí)驗(yàn)證明，常溫下，分子伴侶αB-Crystallin可幫助PrPc的折疊、復(fù)性。PrPc的N端具宵4個(gè)銅離子結(jié)合位點(diǎn)，與銅離子的結(jié)合可以影響PrPc的結(jié)構(gòu)，從而使PrPc的功能發(fā)生變化；PrPc與銅離子

4、的結(jié)合受pH和銅離子濃度影響，這些都表明銅影響PrPc向PrPsc的轉(zhuǎn)化，可穩(wěn)定PrPc的a螺旋構(gòu)象［5］。復(fù)制Prusiner等認(rèn)為朊病毒的增殖是一個(gè)指數(shù)增長(zhǎng)的過(guò)程，II在細(xì)胞內(nèi)膜上進(jìn)行；PrPsc先與PrPc結(jié)合生成一個(gè)PrPsc-PrPc復(fù)合物，隨后轉(zhuǎn)變?yōu)?個(gè)分子的PrPsc。如此類推，以2n倍生成PrPsc。影響PrPsc復(fù)制的一個(gè)因素是宿主朊蛋白的組織分布，復(fù)制過(guò)程中朊病毒有“朊病毒組織嗜性”，即PrPsc在不同組織中的復(fù)制程度有差異性，而近年來(lái)研究證實(shí)37kDa/67kDaLRP/LR作為朊病毒的重要受體，在復(fù)制過(guò)程中起著重要的作用，組織中該受體越多朊病毒含量也就越多［6】。2、

5、檢測(cè)方法組織病理學(xué)該方法是將組織標(biāo)本經(jīng)過(guò)10%甲醛固定3?5天，經(jīng)HE染色，在顯微鏡下觀察其是否出現(xiàn)神經(jīng)元空泡化、祌經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生、淀粉樣蛋白斑塊等特征性表現(xiàn)。還可以通過(guò)電鏡觀察標(biāo)本中的特征性的相關(guān)纖維的存在。該法易誤診為其他神經(jīng)病，同吋又難以做到旱期診斷。免疫學(xué)方法免疫印跡技術(shù)可在病理學(xué)檢査結(jié)果陰性的情況下可檢出PrPsc,已成為朊病毒研究中最常用的檢測(cè)方法之一。免疫組化利用特異性抗體在組織切片上直接顯現(xiàn)朊病毒的沉積，因此可實(shí)現(xiàn)精確的解剖學(xué)定位，為臨床診斷提供客觀證據(jù)，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。酶聯(lián)免疫吸附方法具冇簡(jiǎn)便、靈敏、快速和可定量等特點(diǎn)，適合大批量標(biāo)本的篩查工作［7】。其他錯(cuò)誤折疊蛋白循環(huán)

6、擴(kuò)增方法(PMCA)是應(yīng)用超聲波使PrPsc凝集物破碎成小PrPsc單位，以這些小單位為模板，PrPc為底物，通過(guò)復(fù)制過(guò)程，使PrPsc獲得大量的擴(kuò)增，研宄表明，PMCA可提高檢測(cè)敏感性6600倍［2］。金屬離子檢測(cè)，研宄表明朊病毒與生物體內(nèi)的金屬離子變化有一定的關(guān)系［5】，在慢性朊病毒動(dòng)物的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，由于VGCC下調(diào)方式改變導(dǎo)致細(xì)胞溶質(zhì)內(nèi)鈣離子降低；感染后細(xì)胞內(nèi)的錳含量明顯升高，而銅離子的含量則會(huì)下降，這些都表明離子濃度的變化與脫病毒病有關(guān)系。3、治療化學(xué)藥物治療抗PrPsc聚集藥品：①硫酸乙酰肝素：感染朊病毒的小鼠使用該藥后，其細(xì)胞中的PrPsc聚集減少［8］。但研究表明在無(wú)細(xì)胞體系中

7、該藥會(huì)促進(jìn)朊病毒產(chǎn)生②卟啉及其配合物：研究表明卟啉及其配合物可降低細(xì)胞中PrPsc的水平，同吋在無(wú)細(xì)胞體系中有抗PrPsc聚集效果，其中以四毗啶基卟吩效果最好③阿司咪唑：對(duì)羊和鼠細(xì)胞模型奮較好的抑制抗PrPsc聚集效果，但很難穿過(guò)血腦屏障；清除PrPsc藥品：①環(huán)糊精：研宄證實(shí)β-環(huán)糊精在感染的小鼠細(xì)胞中具奮清除PrPsc的能力，尤蘇是硫化后的3β-環(huán)糊精其抗朊病毒能力可提高31倍［9］②