大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素

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1、第四十章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素Macrolides,Lincomycins&PolypeptidesAntibiotics第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類共同結構：具14～16碳內(nèi)酯環(huán)共同結構。14元環(huán)，紅霉素、竹桃霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素、泰利霉素和喹紅霉素等。15元環(huán)，阿奇霉素。16元環(huán)，麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、羅他霉素等?？咕饔茫嚎咕V較窄，第1代主要對大多數(shù)G+菌、厭氧球菌和部分G―菌有強大抗菌活性，對嗜肺軍團菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲、非典型分枝桿菌等也具有良

2、好作用。對MRSA有一定抗菌活性。第2代增加和提高了對G-菌的抗菌活性。大環(huán)內(nèi)酯類通常為抑菌作用，高濃度時為殺菌作用。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌機制：主要是抑制細菌蛋白質(zhì)合成。不可逆地結合到細菌核糖體50S亞基的靶位上，14元大環(huán)內(nèi)酯類阻斷肽酰基t-RNA移位，而16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應。林可霉素、克林霉素和氯霉素在細菌核糖體50S亞基上的結合點與大環(huán)內(nèi)酯類相同或相近。對哺乳動物核糖體幾無影響。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥機制：產(chǎn)生滅活酶，包括酯酶、磷酸化酶、甲基化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶。靶位的結構改變，使核糖體的藥物結合部位甲基化

3、而產(chǎn)生耐藥。攝入減少，使膜成分改變或出現(xiàn)新的成分，導致菌體內(nèi)的量減少。外排增多，可以通過基因編碼產(chǎn)生外排泵。多藥耐藥，大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素類-鏈陽菌素耐藥，簡稱MLS耐藥。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學：吸收，不耐酸，一般服用其腸衣片或酯化物。分布，廣泛分布到除腦脊液以外的各種體液和組織。代謝，主要在肝臟代謝，并能通過與細胞色素P-450系統(tǒng)相互反應而抑制許多藥物的氧化。排泄，紅霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚積和分泌在膽汁中，部分藥物經(jīng)肝腸循環(huán)被重吸收?？死顾丶捌浯x產(chǎn)物經(jīng)腎臟排泄。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類傳統(tǒng)大環(huán)內(nèi)酯類G+菌，G-球菌，厭O2球菌，支原

4、體、衣原體、軍團菌等有效。胃酸不穩(wěn)定，口服吸收差。胃腸反應多新大環(huán)內(nèi)酯類抗菌作用↑胃酸穩(wěn)定，生物利用度↑，組織內(nèi)藥物濃度↑，t1/2↑胃腸反應少第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素（erythromycin）體內(nèi)過程：不耐酸，分布廣、不易透過血腦屏障；堿性環(huán)境中抗菌活性強、主要經(jīng)膽汁排泄.血藥濃度低，組織濃度較高（痰，皮下，膽汁中>血液）?？咕鷻C制：作用于50S亞基，可能與P位結合，抑制轉(zhuǎn)肽作用及mRNA移位。不良反應：胃腸反應，靜注易引起血栓性靜脈炎。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素常用劑型腸溶衣片或腸溶薄膜衣片，口服后在腸道中吸收。依托紅霉素，又稱無味紅霉素，為紅

5、霉素丙酸酯的十二烷基硫酸鹽，耐酸，吸收好。硬酯酸紅霉素，為糖衣片或薄膜衣片，對酸較穩(wěn)定，耐酸，在小腸吸收。琥乙紅霉素，無味，對胃酸穩(wěn)定，在腸道中以基質(zhì)和酯化物的形式被吸收。乳糖酸紅霉素，為水溶性的紅霉素乳糖醛酸酯，主要用做靜脈滴注給藥。此外，還有紅霉素的眼膏制劑和外用制劑。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素抗菌譜與臨床應用抗菌譜：G+菌，G-球菌作用與PG似（較弱）G-桿菌：百日咳、流感、布氏、軍團菌、空腸彎曲桿菌作用強。對螺旋體，肺炎支原體，沙眼衣原體，立克次氏等有效。臨床應用：1、白喉帶菌；支原體肺炎；沙眼衣原體致嬰兒肺炎，結腸炎；彎曲桿菌致敗血癥，腸

6、炎及軍團病的首選藥。2、耐PG的金葡及PG過敏者作為PG替代藥。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類其他大環(huán)內(nèi)酯類克拉霉素：抗菌活性強；對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，不受進食影響；分布廣泛且組織中的濃度高；不良反應發(fā)生率低。但此藥首過消除明顯。阿奇霉素：抗菌譜廣，對G-菌有作用；口服吸收快、組織分布廣、血漿蛋白結合率低，細胞內(nèi)游離濃度高，t1/2長達35～48h，為大環(huán)內(nèi)酯類中最長者；不良反應輕，肝腎功能不良者可以應用。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類泰利霉素和喹紅霉素抗菌譜：對青霉素耐藥菌和紅霉素耐藥菌敏感。作用機制：同紅霉素。體內(nèi)過程：生物利用度高，組織穿透力強，主要在肝腎代謝

7、排泄。臨床應用：主要治療呼吸道感染，包括社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、慢性支氣管炎急性加劇(AECB)、急性上頜竇炎(AMS)、扁桃體炎、咽炎等。不良反應：較少且為輕中度，最常見的是腹瀉、惡心、頭暈和嘔吐。第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類包括林可霉素和克林霉素。體內(nèi)過程：骨組織及其它組織、體液中藥物濃度高，不易透過血腦屏障抗菌機制：與紅霉素似，作用于核蛋白體50S亞基，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，與紅霉素競爭結合部位。第二節(jié)林可霉素類抗菌譜：對G+菌（包括耐青霉素金葡菌），多數(shù)厭氧菌、肺炎支原體，衣原體有效。臨床應用：一般不首選。用于敏感菌引起的骨髓炎，關節(jié)感染，混合感染。

8、不良反應：胃腸反應，假膜性腸炎。第二節(jié)林可霉素類萬古霉素抗菌機制：胞壁粘肽合成，對胞漿中RNA合成也具抑制作用。體內(nèi)過程：口服不吸收。分布廣不易透過血