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1、第四十章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素 吳宜艷一、大環(huán)內(nèi)酯類macrolides14元環(huán)紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素15元環(huán)阿齊霉素16元環(huán)乙酰螺旋霉素、麥迪霉素紅霉素(erythromycin)麥迪霉素(medecamycin)吉他霉素(kitasamycin)交沙霉素(josamycin)乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)阿奇霉素(azithromycin)羅紅霉素(roxithromycin)克拉霉素(clarithromycin)大環(huán)內(nèi)酯的共性(一)抗菌作用1.G（+）：金葡菌、肺炎球菌、白喉?xiàng)U菌等2.部分G（-）：腦膜炎球菌、流感桿菌、百
2、日咳桿菌3.厭氧球菌：4.非典型病原體：軍團(tuán)菌、彎曲菌、支原體、衣原體、弓形蟲.5.阿米巴原蟲立克次體滴蟲（二）抗菌作用機(jī)制不可逆地與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合，14元阻斷肽?；鵷-RNA移位,16元抑制肽?；D(zhuǎn)移反應(yīng)，或促使肽酰基t-RNA從核糖體上解離，阻礙蛋白質(zhì)合成結(jié)合位點(diǎn)與林可霉素、克林霉素和氯霉素相同或相近（三）耐藥機(jī)制產(chǎn)生滅活酶：酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶靶位改變：甲基化攝入減少外排增加（四）藥代動(dòng)力學(xué)堿性抗生素吸收：紅霉素不耐酸po易破壞，克拉、阿奇穩(wěn)定易吸收分布：廣，進(jìn)入全身各組織、體液，紅霉素可進(jìn)入前列腺、在巨噬細(xì)胞和肝臟聚積，可透過胎盤，不易透過血腦屏障
3、肝臟代謝，紅霉素影響P450抑制藥物氧化阿奇膽汁排泄常用藥物 紅霉素erythromycin1耐青霉素的輕、中度金葡菌感染和青霉素過敏替代品2首選治療軍團(tuán)菌病、彎曲桿菌所致敗血癥、腸炎、支原體肺炎、沙眼衣原體所致嬰兒肺炎及結(jié)腸炎、白喉帶菌者的首選藥不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹痛2.肝損害：膽汁郁積、轉(zhuǎn)氨酶升高等3.過敏性藥疹等乳糖酸紅霉素：5%葡萄糖稀釋依托紅霉素?zé)o味紅霉素，耐酸肝損害強(qiáng)：琥乙紅霉素?zé)o味，耐酸.交沙霉素克拉霉素（甲紅霉素）抗G（+）、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎衣原體的作用在大環(huán)內(nèi)酯中最強(qiáng)耐酸，po不受進(jìn)食影響,分布廣首過消除大阿奇霉素唯一15元環(huán)G(-)
4、>紅霉素4倍po吸收快，分布廣，t1/2=35~48h最長(zhǎng)對(duì)某些細(xì)菌快速殺菌對(duì)流感菌、卡他莫拉菌、淋球菌作用增強(qiáng)對(duì)支原體、衣原體等作用明顯增強(qiáng)耐酸、生物利用度高、血藥濃高、t1/2延長(zhǎng)新一代大環(huán)內(nèi)酯類特點(diǎn)二、林可霉素類抗生素林可霉素(潔霉素)、克林霉素抗菌作用1.G（+）球菌需氧2.對(duì)各類厭氧菌有強(qiáng)大的抗菌作用抗菌作用機(jī)制與紅霉素相似，與50s亞基結(jié)合,抑制肽酰機(jī)轉(zhuǎn)移酶,阻止肽鏈延伸耐藥機(jī)制兩藥有交叉耐藥與紅霉素有部分耐藥機(jī)制相同可拮抗體內(nèi)過程1吸收：林可霉素po吸收差，克林霉素po完全吸收，2分布：廣，在骨組織中濃度尤高為血1/3—1/23肝臟代謝克林在腸道抑菌作用可
5、持續(xù)5d4可通過胎盤但不易入腦臨床應(yīng)用1.首選藥：金葡菌所致急、慢性骨髓炎和關(guān)節(jié)感染2.厭氧菌，口腔、腹腔和婦科感染3.需氧G（+）呼吸道、骨、軟組織、膽道感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等毒性大不首選不良反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)2.嚴(yán)重的偽膜性腸炎難辨梭狀芽孢桿菌大量繁殖，產(chǎn)生外毒素，需用萬(wàn)古霉素和甲硝唑治療3.過敏反應(yīng)4.黃疸、肝損害三、多肽類抗生素萬(wàn)古霉素、去甲萬(wàn)古霉素、替考拉寧（壁霉素）抗菌作用1.窄譜G（+）菌，尤其是MRSA和MRSE有強(qiáng)大的抗菌作用多數(shù)G（-）耐藥2.厭氧菌：難辨梭狀芽孢桿菌抗菌作用機(jī)制與細(xì)菌細(xì)胞壁合成前體肽聚糖結(jié)合，阻細(xì)胞壁的合成繁殖期快速殺菌體內(nèi)過程1
6、.吸收：po不吸收，肌注引起疼痛、壞死；宜iv替考拉寧t1/247h2.分布：廣，可透過胎盤3.腎臟排泄臨床應(yīng)用1.嚴(yán)重G（+）菌感染:MRSA、MRSE和腸球菌感染2.對(duì)?內(nèi)酰胺類過敏者的嚴(yán)重感染3.偽膜性腸炎和消化道感染po不良反應(yīng)1.耳毒性大劑量、腎功能不良者有耳鳴、耳聾、聽力損害，停藥可恢復(fù)正常2.腎毒性腎小管損傷(氨基糖苷類)3.過敏反應(yīng)斑塊丘疹、iv萬(wàn)古霉素引起“紅人綜合征”四、多粘菌素類多粘菌素B、E、M抗菌作用某些G（-）桿菌：銅綠假單孢菌、大腸桿菌、克雷伯桿菌、嗜血桿菌等抗菌作用機(jī)制1.藥物帶陽(yáng)電游離氨基與G（-）膜磷脂中帶負(fù)電荷的磷酸根結(jié)合，膜面積擴(kuò)
7、大，通透性增加，胞內(nèi)物質(zhì)外漏2.影響核質(zhì)和核糖體功能窄譜、靜止期和繁殖期的慢效殺菌藥不易產(chǎn)生耐藥性臨床應(yīng)用1.銅綠假單孢菌感染敗血癥、泌尿道感染2.G（-）：其他抗菌藥耐藥或療效不佳的感染3.局部應(yīng)用五官、皮膚、粘膜感染及燒傷創(chuàng)面銅綠假單孢菌感染4.PO：腸道術(shù)前消毒及大腸桿菌性腸炎和菌痢不良反應(yīng)毒性大1.腎毒性：蛋白尿、血尿2.神經(jīng)毒性：眩暈、乏力、共濟(jì)失調(diào)、神經(jīng)肌肉阻滯（人工呼吸搶救）3.過敏反應(yīng)桿菌肽抗菌作用1.G（+）：金葡球菌、鏈球菌屬2.G（-）球菌抗菌作用機(jī)制1.抑制細(xì)胞壁合成中的脫磷酸化過程2.損傷細(xì)胞膜用于耐青霉素金葡菌
