手性藥物拆分技術(shù)及分析

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1、手性藥物拆分及分析技術(shù)手性藥物拆分及分析的重要性藥物體內(nèi)對酶的抑制作用、膜轉(zhuǎn)移及與受體的結(jié)合均與藥物的立體化學(xué)有關(guān)；外消旋體藥物對映體僅只有一個(gè)異構(gòu)體具有治療活性，或者根本就沒有治療作用，甚至還有毒性；差異不僅表現(xiàn)在藥效學(xué)而且還影響到藥動(dòng)學(xué)模式。常用手性色譜學(xué)的三類方法手性試劑衍生化法（CDR）手性流動(dòng)相添加法（CMPA）手性固定相法（CSP）手性試劑衍生化法（CDR）原理：光學(xué)活性藥物與手性試劑于柱前衍生化，形成的共價(jià)結(jié)合非對映體對與固定相之間的鍵合力如偶極—偶極、電荷轉(zhuǎn)移、氫鍵、疏水性不等，產(chǎn)生差速遷移而被分離。手性試劑衍生化法（CD

2、R）具體方法：胺基手性藥物：衍生化為酰胺、氨基甲酸酯、脲、硫脲和磺酰胺。氨基手性藥物：衍生化成酯、碳酸酯、氨基甲酸酯。羧基手性藥物：衍生化為酯和酰胺。環(huán)氧化物手性藥物：衍生化成異硫氰酸酯。烯類手性藥物：衍生化成水性鉑復(fù)合物。手性試劑衍生化法（CDR）優(yōu)點(diǎn)：可使用已有的非手性固定相，花費(fèi)較少。選用具強(qiáng)烈發(fā)色團(tuán)或熒光的手性試劑，可提高檢測能力。手性試劑衍生化法（CDR）局限性：手性試劑需有高的光學(xué)純度各對映體的衍生化速率和平衡常數(shù)應(yīng)一致衍生化和色譜過程應(yīng)不發(fā)生消旋化藥物需有可衍生化的基團(tuán)手性流動(dòng)相添加法（CMPA）原理：將手性試劑加到LC流動(dòng)

3、相中，與手性藥物生成可逆的非對映體復(fù)合物，根據(jù)復(fù)合物的穩(wěn)定性，在流動(dòng)相中的溶解性和與固定相的鍵合力差異，于非手性固定相上分離對映體。手性流動(dòng)相添加法（CMPA）三種應(yīng)用形式：配合交換離子對色譜包含色譜手性流動(dòng)相添加法（CMPA）配合交換：這是分離手性氨基酸、類似氨基酸藥物的優(yōu)良方法，但只有能與過渡金屬形成相應(yīng)配合的的藥物才能被分離，常用的金屬離于是Cu2+、Zn2+、Ni2+等，配合劑有L-脯氨酸、L-苯丙氨酸等氨基酸。手性流動(dòng)相添加法（CMPA）離子對色譜：這是一類用于帶電荷對映體分離的LC。當(dāng)藥物和反離子具有光學(xué)活性時(shí)，即可形成光學(xué)異

4、構(gòu)體離子對，根據(jù)離子對的溶解性和鍵合力不同而將它們分離。手性流動(dòng)相添加法（CMPA）包含色譜：環(huán)糊精具有立體選擇性的環(huán)形結(jié)構(gòu)，是環(huán)狀低聚體由d-α-葡萄糖單位通過1，4位連接而成，其內(nèi)腔是硫水性的，各類水溶性和水不溶性藥物均能與之形成非對映體包含物。常用的是α、β、γ三種類型及其衍生物。手性固定相法（CSP）原理：將手性試劑化學(xué)鍵合到固定相上與藥物對映體反應(yīng)形成非對映體對復(fù)合物，這種固定相稱作CSP。在CSP表面所形成的非對映體對，可根據(jù)其穩(wěn)定常數(shù)不同而獲得分離。新近手性藥物拆分技術(shù)高效毛細(xì)管電泳（HPCE）毛細(xì)管電色譜（CEC）分子印跡

5、技術(shù)(molecularimprinting)高效毛細(xì)管電泳（HPCE）現(xiàn)有模式：毛細(xì)管區(qū)帶電泳(CZE)膠束電動(dòng)毛細(xì)管色譜(MECC)毛細(xì)管凝膠電泳(CGE)毛細(xì)管等電聚焦(CLEF)毛細(xì)管等速電泳(CITP)毛細(xì)管電色譜(CEC)高效毛細(xì)管電泳（HPCE）原理：HPCE指以高壓電場為驅(qū)動(dòng)力，以毛細(xì)管為分離通道，依據(jù)樣品中各組分之間電泳淌度和分配行為上的差異而實(shí)現(xiàn)的一類液相分離技術(shù)。高效毛細(xì)管電泳（HPCE）優(yōu)點(diǎn)：分離效率很高，具有較小分離選擇系數(shù)的對映體也可達(dá)到滿意的分離度；可供選擇的分離模式多且變換簡單，手性選擇試劑直接加入載體電解

6、質(zhì)中；手性選擇劑的消耗量很少，運(yùn)行成本低。毛細(xì)管電色譜（CEC）是HPCE和HPLC的雜化體，可以靈活地將手性固定相引入方式、流動(dòng)相添加劑和驅(qū)動(dòng)方式幾種因素相互組合出多種分離、操作模式；和HPLC相比所需固定相和樣品量也大大減少、克服了電泳模式的不足，兼具HPLC分配機(jī)理和HPCE電遷移特征。分子印跡技術(shù)(molecularimprinting)原理：一種新的、很有發(fā)展?jié)摿Φ姆蛛x技術(shù)。利用分子印跡技術(shù)，能夠制備具有特異識別功能的色譜介質(zhì)。分子印記聚合物(MIP)是通過模板分子、功能單體和交聯(lián)劑的作用產(chǎn)生有化學(xué)選擇性的鍵合位點(diǎn)的一種技術(shù)。待

7、測底物通過與模板分子聚合物在形狀、大小和功能基團(tuán)的定位方面吻合而被識別。分子印跡技術(shù)(molecularimprinting)共價(jià)型分子印記：模板分子和單體通過可逆的共價(jià)作用形成復(fù)合物。分子和單體間的作用力較強(qiáng)，形成的復(fù)合物很穩(wěn)定，但過程復(fù)雜，模板分子需要被單體衍生化，而且模板分子的抽提也較困難。非共價(jià)型分子印記：非共價(jià)型分子印記方法中，聚合通過弱分子問作用力完成，如氫鍵、偶極、離子、金屬螯合、電荷轉(zhuǎn)移、疏水、范德華力。此法目前應(yīng)用較廣泛。分子印跡技術(shù)(molecularimprinting)其他手性藥物拆分技術(shù)例舉結(jié)晶法動(dòng)力學(xué)拆分法酶拆

8、分法THEEND