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《手性藥物拆分技術(shù)的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、手性藥物拆分技術(shù)的研究進(jìn)展作者：盧定強(qiáng) 李衍亮 凌岫泉 涂清波 陳佳【摘要】簡(jiǎn)要闡述了手性藥物的世界銷售市場(chǎng)。綜述了目前實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域手性藥物的拆分方法，包括：結(jié)晶拆分法，化學(xué)拆分法，動(dòng)力學(xué)拆分法，生物拆分法，色譜拆分法，手性萃取拆分法和膜拆分法等，并簡(jiǎn)要介紹了每種方法的應(yīng)用情況及優(yōu)缺點(diǎn)?！娟P(guān)鍵詞】手性藥物；外消旋體；手性拆分Abstract：Inthispaper,theglobalmarketofchiraldrugsweresummarized.Chiralresolutiontechniqueswerebrieflyreviewedaccordingtorec
2、entreferences,boththosealreadyincommercialpracticeandemergingtechnologiesinlabs,includingcrystallization,chemical,ferment,chromatographic,chiralextractionandmembranous.Themeritanddefectofeverymethodswerediscussed.Keywords：Chiraldrug;Raceme;Chiralseparation 自然界存在各種各樣的手性現(xiàn)象，比如蛋白質(zhì)、氨基酸、多糖、核酸、酶
3、等生命活動(dòng)重要基礎(chǔ)物質(zhì)，都是手性的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在研發(fā)的1200種新藥中，有820種是手性的，占世界新藥開(kāi)發(fā)的68％以上［1］。美國(guó)FDA在1992年發(fā)布了手性藥物指導(dǎo)原則，該原則要求各醫(yī)藥企業(yè)今后在新藥研發(fā)上，必須明確量化每一對(duì)映異構(gòu)體的藥效作用和毒理作用，并且當(dāng)兩種異構(gòu)體有明顯不同作用時(shí)，必須以光學(xué)純的藥品形式上市。隨后歐共體和日本也采取了相應(yīng)的措施。此項(xiàng)措施大大促進(jìn)了手性藥物拆分技術(shù)的發(fā)展，手性藥物的研究與開(kāi)發(fā)，已經(jīng)成為當(dāng)今世界新藥發(fā)展的重要方向和熱點(diǎn)領(lǐng)域［2］。當(dāng)前大多數(shù)藥物是以外消旋體的形式出現(xiàn)，即藥物里含有等量的左右兩種對(duì)映體。但是近年來(lái)單一對(duì)映體藥物市場(chǎng)每年以20
4、%以上的速度增長(zhǎng)。1993年全球100個(gè)熱銷藥中，光學(xué)純的藥物僅僅占20%；然而到了1997年，100個(gè)中就有50個(gè)是以單一對(duì)映體形式存在，手性藥物已占到世界醫(yī)藥市場(chǎng)的半壁江山。在1993年，手性藥物的全球銷售額只有330億美元；到了1996年，手性藥物世界市場(chǎng)已經(jīng)增長(zhǎng)到730億美元；XX年總銷售額更是達(dá)到1720億美元，XX年可望超過(guò)2500億美元［3～5］。廣闊的應(yīng)用前景和巨大的市場(chǎng)需求觸發(fā)了更多的醫(yī)藥企業(yè)和學(xué)者探索更新更高效地獲得單一手性化合物的方法?！ ∧壳矮@得單一手性化合物的方法有3種：①手性源合成法：以手性物質(zhì)為原料合成其他手性化合物。②不對(duì)稱催化合成法：是在催
5、化劑或酶的作用下合成得到單一對(duì)映體化合物的方法。③外消旋體拆分法：是在拆分劑的作用下，利用物理化學(xué)或生物方法將外消旋體拆分成兩個(gè)對(duì)映體。外消旋體拆分法作為一種經(jīng)典的分離方法，在此顯示出其經(jīng)濟(jì)省時(shí)的優(yōu)勢(shì)，在工業(yè)生產(chǎn)上得到廣泛的應(yīng)用。目前，外消旋體拆分法可分為結(jié)晶拆分、化學(xué)拆分、生物拆分、色譜拆分、膜拆分和手性萃取拆分等方法。本文作者根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)外消旋體的幾種拆分方法進(jìn)行了綜述。1經(jīng)典結(jié)晶法用結(jié)晶的方式進(jìn)行外消旋體的分離，是手性化合物拆分中最常用也是最主要的方法。傳統(tǒng)的機(jī)械拆分法過(guò)于繁瑣,而結(jié)晶法實(shí)際上是機(jī)械分離法的改進(jìn)。經(jīng)典的接種結(jié)晶法是在一個(gè)熱的外消旋體混合物
6、的飽和溶液中，加入適量的某一對(duì)映體的晶種進(jìn)行誘晶，適當(dāng)冷卻，這一對(duì)映體由于過(guò)飽和從外消旋混合物中析出，分別加入兩種對(duì)映體晶種，就可以得到兩種對(duì)映異構(gòu)體。如L-甲基多巴的生產(chǎn)即采用此法。對(duì)于不生成外消旋混合物的化合物，可通過(guò)手性酸、堿等拆分試劑將其轉(zhuǎn)化成非對(duì)映異構(gòu)體鹽后，再進(jìn)行反復(fù)結(jié)晶。如D-苯基甘氨酸的Amdeno制備法即是用樟腦磺酸鹽作拆分劑進(jìn)行結(jié)晶，年產(chǎn)量上千噸。接種結(jié)晶法工藝簡(jiǎn)單，經(jīng)濟(jì)又方便，但通常只能間歇生產(chǎn)，一次收率較低?；瘜W(xué)拆分法化學(xué)拆分法是廣泛使用的一種方法。根據(jù)手性試劑與外消旋體反應(yīng)所得生成物不同可分為以下幾種。.1經(jīng)典拆分法如果外消旋體分子含有如羧基、氨基
7、、羥基或者雙鍵等活性基團(tuán)，可讓其與某一光學(xué)活性試劑進(jìn)行反應(yīng)，生成兩種非對(duì)映異構(gòu)體的鹽或其它復(fù)合物，再利用它們物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)的不同將兩者分開(kāi)，最后把拆分劑從中分離出去，便可得到單一對(duì)映體。拆分成功的關(guān)鍵是選擇合適的拆分劑。適用于這類光學(xué)拆分方法的外消旋體有酸、堿、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸等。其過(guò)程如下式所示： (DL)-A+(D)-B→-A·-B+-A·-B 這種經(jīng)典的方法運(yùn)用廣泛，但其也有明顯的局限性，比如拆分劑和溶劑的選擇較為盲目；拆分劑價(jià)格昂貴；收率和值不高等。近年來(lái)，隨著主－客體化學(xué)的深入研究，開(kāi)
