手性藥物的合成與拆分的研究進展

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1、手性藥物的合成與拆分的研究進展手性是tl然界的?一種普遍現(xiàn)象，構(gòu)成生物體的基木物質(zhì)如氨基酸、糖類等都是手性分子。手性化合物具有兩個異構(gòu)體，它們?nèi)缤瑢嵨锖顽R像的關(guān)系，通常叫做對映異構(gòu)體。對映異構(gòu)體很像人的左右手，它們看起來非常相似，但是不完全相同。目前市場上銷餼的化學(xué)藥物屮，具右光學(xué)活性的手性藥物約占全部化學(xué)藥40%｝50%,藥物的手性不同會表現(xiàn)出截然不同的生物、藥理、毒理作川，服川對映體純的手性藥物不僅可以排除由于無效（不陽對映體所引起的海副作用，還能減少藥劑量和人體對無效對映體的代謝負(fù)拘，對藥物動力學(xué)及劑量有更好的控制，提高藥物的專-?性，因而具有十分廣闊

2、的市場前景和巨人的經(jīng)濟價值［DI1由天然產(chǎn)物屮提取天然產(chǎn)物的提取及半合成就是從天然存在的光活性化介物中獲得,或以價廉易得的天然手性化合物氨范酸、菇烯、糖類、生物堿等為原料，經(jīng)構(gòu)型保衍、構(gòu)型轉(zhuǎn)化或手性轉(zhuǎn)換等反應(yīng)，方便地合成新的手性化合物。如川乳酸可合成（R）—苯氣菽丙酸類除草劑［｝z｝。天然存在的手性化合物通常只含一種對映體川它們作起始原料，經(jīng)化學(xué)改造制備其它手性化合物，無需經(jīng)過繁復(fù)的對映體拆分，利用其原有的手性巾心，在分子的適當(dāng)部位引進新的活性功能閉，可以制成許多冇用的手性化合物。2手性合成手性合成也叫不對稱合成。一般是指在反應(yīng)中生成的對映體或非對映體的量是

3、不相等的。手J險合成是在催化劑和酶的作用下合成得到過S:的單一對映體的方法。如利用鉍化還原酶、合成酶、裂解酶等莨接從前體化合物不對稱合成各種結(jié)構(gòu)復(fù)雜的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各種含硫、磷、氮及金屬的手性化合物和藥物，其優(yōu)點在于反應(yīng)條件溫和、選擇性強、不良反應(yīng)少、產(chǎn)率高、產(chǎn)晶光學(xué)純度高、無污染。手性合成是獲得手性藥物最且接的方法。手j險合成包括從手性分子出發(fā)來合成目標(biāo)手性產(chǎn)物或在手性欣物的作用卜*將潛在手性化合物轉(zhuǎn)變?yōu)楹粋€或多個手性中心的化合物，手性底物可以作為試劑、催化劑及助劑在不對稱合成屮使用。如Yamad等和Snamproget

4、ti等在微生物屮發(fā)現(xiàn)了能催化產(chǎn)生N-氨甲酖基一D-氨基酸的海因酶（Hy-dantoinase）0海因酶川于工業(yè)生產(chǎn)D—苯U?氨酸和D—對輕?苯LT氨酸。D—苯LT氨酸和D—對輕基苯U?氨酸是生產(chǎn)重要的臨床用藥半合成內(nèi)酞胺抗生素（鉍節(jié)青霉素、輕鉍節(jié)青霉素、鉍節(jié)失炮霉素、輕氨節(jié)頭炮霉素）的重要側(cè)鏈，H前國際上每年的總產(chǎn)景接近SOOOto3外消旋化合物的拆分外消旋拆分法是在手性助劑的作用下，將外消旋體拆分為純對映體。外消旋體拆分法是一種經(jīng)典的分離方法，在工業(yè)生產(chǎn)屮己有100多年的歷史，tJ前仍是獲得手性物質(zhì)的有效方法之一。拆分是用物理化學(xué)或生物方法等將外消旋體分離

5、成單一異構(gòu)體，外消旋體拆分法乂可分為結(jié)晶拆分法;化學(xué)拆分法;生物拆分法;色譜拆分法;膜拆分和泳技術(shù)。3.1結(jié)晶拆分法3.1.1直接結(jié)晶法結(jié)晶法是利用化合物的旋光異構(gòu)體在一定的溫度下，較外消旋體的溶解度小，易拆分的性質(zhì)，在外消旋體的溶液巾加入異構(gòu)體巾的一種（或兩種）旋光異?構(gòu)體作為品種，誘導(dǎo)與品種相m的異構(gòu)體優(yōu)先（分別＞析!I!,從而達到分離的n的。在。一甲基一l一多巴的工業(yè)生產(chǎn)中就是使兩種對映體同時在溶液屮結(jié)晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋浞合物的過飽和溶液通過含冇各個對應(yīng)晶種的兩個結(jié)晶槽而達到拆分的n的［3］。結(jié)晶法的拆分效果一般都不太理想，但優(yōu)點是不需要

6、外加手性拆分試劑。若嚴(yán)格控制反應(yīng)條件也能獲得較純的單一對應(yīng)體。3.1.2非對映體結(jié)品法非對映體結(jié)晶法適川于拆分外消旋化合物，利川天然旋光純手性拆分試劑與消旋化合物通過分了?間作用力的相互作用，生成一對非對映體，由于二者的物理性質(zhì)不同，因此可以用結(jié)晶，蒸餾或色譜法將它們分開，工業(yè)化生產(chǎn)D—苯基甘氨酸就是用此法。3.2化學(xué)拆分法化學(xué)拆分法應(yīng)用非常廣，它是在手性試劑的存在下，外消旋體和手性試劑作用，轉(zhuǎn)變成非對映異構(gòu)體，由于生成非對映異構(gòu)體的活化能不同，反應(yīng)速度就不同。利用不足量的手性試劑與外消旋體作川，反應(yīng)速度快的對映體優(yōu)先完成反應(yīng)，而剩K反應(yīng)慢的對映異構(gòu)體，從而

7、達到拆分的目的?；瘜W(xué)拆分法更適于酸或堿的外消旋體的拆分，拆分酸時，常用的旋光性堿主要是牛物堿，如(一＞-蜜寧，(一)一馬錢子堿等。拆分堿吋，常用的旋光性酸是酒石酸，棹腦一p—磺酸等。拆分既非酸又非堿的外消旋體時，可以設(shè)法在分子屮引入酸性基團，然后按拆分酸的方法拆之［#］。例如，呱甲酷結(jié)構(gòu)中含冇兩個手性碳原了，冇四個立體異構(gòu)體的存在，分為蘇型外消旋體和赤型外消旋體，利用呱A}環(huán)的堿性，采用光學(xué)純的手性有機酸作為拆分劑，對外消旋蘇型呱叩酷合成中的關(guān)鍵中間體{2—苯菽一2-(2’一呱嚨ffi)—乙酞胺}或直接對外消旋蘇呱甲酷進行拆分，得到(2R}2fV＞—(+＞—

8、蘇型呱甲酷并進一步轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。專利(USPa-te