手性藥物拆分技術(shù)的研究進(jìn)展

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1、手性藥物拆分技術(shù)的研究進(jìn)展作者：盧定強(qiáng)　李衍亮　凌岫泉　涂清波　陳佳【摘要】簡(jiǎn)要闡述了手性藥物的世界銷(xiāo)售市場(chǎng)。綜述了目前實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)生產(chǎn)領(lǐng)域手性藥物的拆分方法，包括：結(jié)晶拆分法，化學(xué)拆分法，動(dòng)力學(xué)拆分法，生物拆分法，色譜拆分法，手性萃取拆分法和膜拆分法等，并簡(jiǎn)要介紹了每種方法的應(yīng)用情況及優(yōu)缺點(diǎn)?！娟P(guān)鍵詞】手性藥物；外消旋體；手性拆分　　Abstract：Inthispaper,theglobalmarketofchiraldrugsmarized.Chiralresolutiontechniquesercialpracticeandemergingtechnologiesinlabs,in

2、cludingcrystallization,chemical,ferment,chromatographic,chiralextractionandmembranous.Themeritanddefectofeverymethodse;Chiralseparation　　自然界存在各種各樣的手性現(xiàn)象，比如蛋白質(zhì)、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活動(dòng)重要基礎(chǔ)物質(zhì)，都是手性的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在研發(fā)的1200種新藥中，有820種是手性的，占世界新藥開(kāi)發(fā)的68％以上［1］。美國(guó)FDA在1992年發(fā)布了手性藥物指導(dǎo)原則，該原則要求各醫(yī)藥企業(yè)今后在新藥研發(fā)上，必須明確量化每一對(duì)映異構(gòu)體的藥效作用和毒理作用，并

3、且當(dāng)兩種異構(gòu)體有明顯不同作用時(shí)，必須以光學(xué)純的藥品形式上市。隨后歐共體和日本也采取了相應(yīng)的措施。此項(xiàng)措施大大促進(jìn)了手性藥物拆分技術(shù)的發(fā)展，手性藥物的研究與開(kāi)發(fā)，已經(jīng)成為當(dāng)今世界新藥發(fā)展的重要方向和熱點(diǎn)領(lǐng)域［2］。當(dāng)前大多數(shù)藥物是以外消旋體的形式出現(xiàn)，即藥物里含有等量的左右兩種對(duì)映體。但是近年來(lái)單一對(duì)映體藥物市場(chǎng)每年以20%以上的速度增長(zhǎng)。1993年全球100個(gè)熱銷(xiāo)藥中，光學(xué)純的藥物僅僅占20%；然而到了1997年，100個(gè)中就有50個(gè)是以單一對(duì)映體形式存在，手性藥物已占到世界醫(yī)藥市場(chǎng)的半壁江山。在1993年，手性藥物的全球銷(xiāo)售額只有330億美元；到了1996年，手性藥物世界市場(chǎng)已經(jīng)增長(zhǎng)到7

4、30億美元；2002年總銷(xiāo)售額更是達(dá)到1720億美元，2010年可望超過(guò)2500億美元［3～5］。廣闊的應(yīng)用前景和巨大的市場(chǎng)需求觸發(fā)了更多的醫(yī)藥企業(yè)和學(xué)者探索更新更高效地獲得單一手性化合物的方法?！　∧壳矮@得單一手性化合物的方法有3種：①手性源合成法：以手性物質(zhì)為原料合成其他手性化合物。②不對(duì)稱(chēng)催化合成法：是在催化劑或酶的作用下合成得到單一對(duì)映體化合物的方法。③外消旋體拆分法：是在拆分劑的作用下，利用物理化學(xué)或生物方法將外消旋體拆分成兩個(gè)對(duì)映體。外消旋體拆分法作為一種經(jīng)典的分離方法，在此顯示出其經(jīng)濟(jì)省時(shí)的優(yōu)勢(shì)，在工業(yè)生產(chǎn)上得到廣泛的應(yīng)用。目前，外消旋體拆分法可分為結(jié)晶拆分、化學(xué)拆分、生物拆

5、分、色譜拆分、膜拆分和手性萃取拆分等方法。本文作者根據(jù)國(guó)內(nèi)外相關(guān)裝置是由八根色譜柱串聯(lián)而成，不同保留值的組分被固定相和流動(dòng)相分別帶向進(jìn)樣口兩邊，從而得到分離。它保持了移動(dòng)床連續(xù)操作、分離效果好的優(yōu)點(diǎn)，又避免了固體真正逆流的困難，從而提高了分離效率。最初這種技術(shù)用于正己烷和環(huán)己烷的分離，由于它具有周期短、成本低、分離效率高、流動(dòng)相循環(huán)使用和自動(dòng)化連續(xù)操作等優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)在已被國(guó)際上公認(rèn)為規(guī)模制備拆分手性藥物的最有效手段［29］。危鳳等［30］以八根5cm×10cm多糖類(lèi)纖維素三苯基氨基甲酸酯(TPCC)涂敷型手性固定相色譜柱，以乙醇/正己烷為流動(dòng)相，拆分了手性藥物奧美拉唑，e.e.值達(dá)96%以上,

6、回收率大于95%，年產(chǎn)量82.5kg。但是這種技術(shù)有著投資高的缺點(diǎn)，如何獲得高效、低價(jià)的手性固定相是SMB法能夠廣泛使用的關(guān)鍵?！　?手性液－液萃取拆分法手性液－液萃取拆分法是將傳統(tǒng)的溶劑萃取技術(shù)應(yīng)用于外消旋體的拆分，與傳統(tǒng)萃取分離不同的是，除待拆分的外消旋體外，兩互相接觸的液相至少有一相含有旋光性的手性選擇體。萃取過(guò)程中，手性選擇體依靠極化、誘導(dǎo)和氫鍵等多種分子間作用力或配位鍵與對(duì)映體生成兩種非對(duì)映體，這兩種非對(duì)映體具有不同的理化特性，存在一定的自由能差，從而將外消旋體分開(kāi)。理論上講，兩對(duì)映體的分離因子只要大于1，在足夠多的級(jí)數(shù)下，即可實(shí)現(xiàn)高純度分離。它具有生產(chǎn)能力大、分離效果好、回收率

7、高、設(shè)備簡(jiǎn)單、易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化與連續(xù)化等優(yōu)點(diǎn)，萃取過(guò)程一般在常溫、常壓下進(jìn)行。閻建輝等［31］研究了布洛芬對(duì)映體在含有疏水性L(fǎng)－酒石酸酯的1,2－二氯乙烷溶液及甲醇水溶液兩相中的萃取分配行為，結(jié)果發(fā)現(xiàn)L－酒石酸酯對(duì)布洛芬Ⅱ?qū)τ丑w的萃取能力要大于對(duì)布洛芬Ⅰ對(duì)映體的萃取能力?！　?膜分離法膜法手性分離技術(shù)包括液膜手性分離和固膜手性分離兩種方法。前者是基于選擇性萃??；后者是基于對(duì)映體間親和性的差異。液膜手性分離不但克服常規(guī)手性液－