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1、沈陽藥科大學藥物分析專論手性藥物拆分的研究進展許多藥物具有光學活性(opiticalactiveity)。一般顯示光學活性的藥物分子，其立體結構必定是手性(chirality)的，即具有不對稱性。手性是指其分子立體結構和它的鏡像彼此不能重合?；殓R像關系而又不能重合的一對分子結構稱為對映體(enantiomer)。雖然對映異構體藥物的理化性質基本相同，但由于藥物分子所作用的受體或靶位是由氨基酸、核苷、膜等組成的手性蛋白質和核酸大分子等，后者對與之結合的藥物分子的空間立體構型有一定的要求。因此，對映異構體在
2、動物體內往往呈現(xiàn)出藥效學和藥動學方面的差異。鑒于此，美國食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定，今后研制具有不對稱中心的藥物，必須給出手性拆分結果，歐盟也提出了相應的要求。因此，手性拆分已成為藥理學研究和制藥工業(yè)迫切需要解決的問題。目前，利用酶法、超臨界流體色譜(SFC)法、化學法、高效液相色譜(HPLC)法、氣相色譜(GC)法、毛細管電泳(capillaryelectrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分對映體，已成為新藥研究和分析化學領域的重要課題。筆者在本文綜述了近年來利用上述方法拆分手性藥物的研究進展。
3、1酶法酶的活性中心是一個不對稱結構，這種結構有利于識別消旋體。在一定條件下，酶只能催化消旋體中的一個對映體發(fā)生反應而成為不同的化合物，從而使兩個對映體分開。該法拆分手性藥物已有較久的歷史，反應產物的對映過剩百分率可達100％。酶催化的反應大多在溫和的條件下進行，溫度通常在0～50℃，pH值接近7.0。由于酶無毒、易降解、不會造成環(huán)境污染，適于大規(guī)模生產。酶固定化技術、多相反應器等新技術的日趨成熟，大大促進了酶拆分技術的發(fā)展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、轉氨酶等多種酶已用于外消旋體的拆分。脂肪酶是最早用于手性藥物
4、拆分的一類酶，是一類特殊的酯鍵水解酶，具有高度的選擇性和立體專一性，反應條件溫和，副反應少，適用于催化非水相遞質中的化學反應，在B一受體阻滯藥、非甾體類抗炎藥和其他多種藥物的手性拆分中都有廣泛的應用。意大利的Batlistel等用固定于載體AmberliteAD-7上的脂肪酶對萘普生的乙氧基乙酯進行酶法水解拆分，對溫度、底物濃度和產物抑制等進行了研究，最后使用500mL的柱式反應器，在連續(xù)進行了1200h的反應后，得到了l8kg的光學純S-萘普生，且酶活性幾乎無損失。另外，酯酶具有很高的工業(yè)價值，其應用前
5、景也極為廣闊。Jiaxin等利用pseudomaonascepacia脂肪酶拆分了一類?；〈?．環(huán)己烯衍生物，通過酶催化酯交換反應，得到產率較高的光學純化合物，且提供了反應過程監(jiān)測方法。這種方法可推廣到該類化合物系列衍生物的合成與拆分。2SFC法根據手性選擇劑種類不同，該分離方式主要包括氨基酸和酰氨類手性固定相、Prikle型手性固定相、環(huán)糊精型鍵合固定相如聚甲基異丁烯酯等。由于SFC法尚處于發(fā)展階段，各種參(如溫度、壓力、流動相的組成和密度等)對分離度的影響機制還未完全清楚。SFC法具有簡單、高效、
6、易于變換操作條件等優(yōu)點，已成為與HPLC法和GC法互補的拆分方法，因其具有獨特的優(yōu)越性，應用前景極為廣闊。Nozal等用ChiralpakAD柱和ChiralcelOD柱在SFC條件下拆分了驅腸蠕蟲藥阿苯唑亞砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有機溶劑對立體構型的影響。結果表明，在以ChiralpakAD柱為固定相時，用24沈陽藥科大學藥物分析專論丙醇可以獲得最好的拆分效果；而在ChiralcelOD柱上用甲醇效果最好。3化學法經典的化學拆分法是利用手性試劑與外消旋體反應，生成兩個非對映異構體，再
7、利用產物的物理性質差異將其拆分?；驹硎鞘中灾黧w化合物通過氫鍵與分子間的次級作用，選擇性地與客體分子中一個對映體形成穩(wěn)定的包結絡和物析出，從而實現(xiàn)對映體的分離。經典的化學拆分法收率較低，拆分劑消耗量大，且在拆分的化合物類型上受到限制。近年來，隨著對主客體化學的深入研究而發(fā)展起來的包結拆分，由于采用這種方法，主體分子與客體分子間不發(fā)生任何化學反應，只是通過分子間作用力來實現(xiàn)拆分，因而很容易通過柱、溶劑交換和逐級蒸餾等方法與客體分子分離，可循環(huán)使用。甾體類化合物是最優(yōu)良的包結主體之一，其中膽汁酸類衍生物廣泛
8、應用于手性醇、酮及手性亞砜類化合物的拆分。Hisakazu等利用酒石酸衍生物[(R，R)-trans-4，5-bis(hydroxydiphenylmethy1)-1，4-dioxaspiro](4，4)nonane作為包結主體拆分了外消旋的甲基取代環(huán)丙烯等系列化合物，經蒸餾后，得到光學純度為28％―75％的包結絡和物。4HPLC法HPLC法包括直接法和間接法。直接法的分離原理是手性藥物對映體之一與手性固定相或手性流動相之間發(fā)
