手性藥物的結(jié)晶拆分方法

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1、手性藥物的結(jié)晶拆分方法－－直接結(jié)晶法－－－逆向結(jié)晶法在優(yōu)先結(jié)晶法中，通過加入不溶的添加物即晶種形成晶核，加快或促進與之晶型或立體構(gòu)型相同的對映異構(gòu)體結(jié)晶的生長。而逆向結(jié)晶法則是在外消旋體的飽和溶液中加入可溶性某一種構(gòu)型的異構(gòu)體[如(R)—異構(gòu)體]，添加的(R)—異構(gòu)體就會吸附到外消旋體溶液中的同種構(gòu)型異構(gòu)體結(jié)晶體的表面，從而抑制了這種異構(gòu)體結(jié)晶的繼續(xù)生長，而外消旋體溶液中相反構(gòu)型的（S）—異構(gòu)體結(jié)晶速度就會加快，從而形成結(jié)晶析出。例如在外消旋的酒石酸鈉銨鹽的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—蘋果酸鈉銨或(S)—（—）—

2、天冬酰胺時，可從溶液中結(jié)晶得到(R，R)—(十)—酒石酸鈉銨。逆向結(jié)晶中的添加物必須和溶液中的化合物在結(jié)構(gòu)和構(gòu)型上有相關之處。這樣所添加的物質(zhì)才能嵌入生長晶體的晶格中，取代其正常的晶格組分并能阻止該晶體的生長。逆向結(jié)晶是一種晶體生長的動力學現(xiàn)象，添加物的加入造成了結(jié)晶速度上的差別。由于逆向結(jié)晶是晶體生長的動力學的現(xiàn)象，因此當結(jié)晶時間無限制的延長下之，最終得到的仍是外消旋的晶體。從化合物的性質(zhì)上來看，逆向結(jié)晶只能用于能形成聚集體的化合物。在結(jié)晶法的拆分過程中，若能將優(yōu)先結(jié)晶法中“加入某種單—對映異構(gòu)體晶體可誘導相同構(gòu)型結(jié)

3、晶生長”的原理和逆向結(jié)晶中“加入另一個對映異構(gòu)體溶液可抑制相同構(gòu)型的對映異構(gòu)體生長”的原理相結(jié)合，可使結(jié)晶拆分的效率大大提高手性藥物的結(jié)晶拆分方法－－直接結(jié)晶法－－－優(yōu)先結(jié)晶法優(yōu)先結(jié)晶方法(preferentialcrystallization)是在飽和或過飽和的外消旋體溶液中加入一個對映異構(gòu)體的晶種，使該對映異構(gòu)體稍稍過量因而造成不對稱環(huán)境，結(jié)晶就會按非稍的過程進行，這樣旋光性與該晶種相同的異構(gòu)體就會從溶液中結(jié)晶出來。優(yōu)先結(jié)晶方法是在巴士德的研究基礎上發(fā)現(xiàn)的。文獻最早報道的優(yōu)先結(jié)晶方法是用于腎上腺素的拆分。1934年

4、Duschinsky第一次用該方法分離得到鹽酸組氨酸，使人們認識到該方法的實用性。但直到1963年工業(yè)化學家Secor對該方法進行綜述后，才引起人們關注并逐漸發(fā)展成為眾所周知的科學實用方法。Secor根據(jù)優(yōu)先結(jié)晶法是聚集物的結(jié)晶的原理，可用其溶解度曲線的相圖來進行結(jié)晶分離過程的分析。20世紀60~70年代，優(yōu)先結(jié)晶方法在工業(yè)生產(chǎn)上大規(guī)模的用于由丙烯腈制備L—谷氨酸的拆分，每年的產(chǎn)量可達1．3萬噸。這一技術不僅在工業(yè)生產(chǎn)上有非常顯著的應用價值，在'實驗室也可用于拆分數(shù)克到數(shù)十克的光學活性的化合物。應當指出的是，優(yōu)先結(jié)晶方

5、法僅適用于拆分能形成聚集體的外消旋體，而且該聚集體是穩(wěn)定的結(jié)晶形式。換句話講，假若該外消旋體可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的溫度范圍內(nèi)，只可以以聚集物的形式結(jié)晶出來，而刁；是產(chǎn)生外消旋化合物的結(jié)晶。例如鹽酸組氨酸在45℃以上溫度進行的優(yōu)先結(jié)晶拆分。減肥藥物芬氟拉明(fenfluramine，6)及其前體去乙基芬氟拉明(7)的拆分研究說明了優(yōu)先結(jié)晶拆分的局限性。在對(6)和(7)與非手性的有機酸形成的50多個鹽進行聚集物性質(zhì)研究時，發(fā)現(xiàn)只有五個(6)的鹽和三個(7)的鹽是聚集體，但其中有兩個鹽不能使用

6、優(yōu)先結(jié)晶法結(jié)晶，這兩個鹽是(6)的苯氧乙酸鹽和(7)的二氯乙酸鹽。(6)的苯氧乙酸鹽在室溫下以不穩(wěn)定的聚集體和穩(wěn)定的外消旋化合物的形式發(fā)生共結(jié)晶，而(7)的二氯乙酸鹽在結(jié)晶過程中會發(fā)生異手性(heterochiralgrowth)生長，即—種對映異構(gòu)體的晶體生長在另一種異構(gòu)體晶體的表面，得到晶體的光學純度很低。??聚集體通常在一定的溫度范圍內(nèi)是穩(wěn)定的，一旦超過該溫度范圍則叫咱S形成聚集體的亞穩(wěn)態(tài)的形式，這種亞穩(wěn)態(tài)的形式也可以用優(yōu)先結(jié)晶的方法拆分，但得到的將是亞穩(wěn)態(tài)多晶型的形式。例如鹽酸組氨酸在25℃時的結(jié)晶。也有些化合

7、物，例如外消旋的3—(3—氯苯基)—3—羥基丙酸(8)，可以形成熱力學穩(wěn)定的聚舊體的形式，但在溶劑中結(jié)晶時總是生成亞穩(wěn)態(tài)的外消旋化合物，而且該外消旋化合物的溶解度約是其對映異構(gòu)體的7倍，這種情況難以用優(yōu)先結(jié)晶法進行結(jié)晶。優(yōu)先結(jié)晶法是一種高效、簡單而又快捷的拆分方法，晶種的加入造成兩個對映異構(gòu)體具有不同的結(jié)晶速率是該動態(tài)過程控制的關鍵。延長結(jié)晶時間可提高產(chǎn)品的產(chǎn)率，但產(chǎn)品的光學純度有所下降。從優(yōu)先結(jié)晶法中得到晶體后，如要進一步提高產(chǎn)物的光學純度，可經(jīng)過反復的重結(jié)晶實現(xiàn)。在實際應用過程中，尤其在工、限生產(chǎn)過程中，利用優(yōu)先結(jié)

8、晶方法的特點進行循環(huán)往復的結(jié)晶分離。這一方法從20世紀50年代起用于抗生素氯霉素(chloramphenicol，9)的中間體D—蘇型?1—對硝基苯基—2—氨基—1，3—丙二醇(10)的拆分，至今工業(yè)生產(chǎn)中仍然在使用。循環(huán)優(yōu)先結(jié)晶方法又稱為“交*誘導結(jié)晶拆分法”。拆分時，先將外消旋的D,L—蘇型—1—對硝基苯基—2—氨基—1，3—