抗凝治療2008

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1、抗凝治療2008首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院作者：史旭波血栓是由纖維蛋白和血細(xì)胞組成的，可發(fā)生于循環(huán)系統(tǒng)的各個(gè)部位，包括靜脈、動(dòng)脈、心腔和微循環(huán)。血小板活化與凝血系統(tǒng)激活在血栓形成過(guò)程中均具有重要作用，兩者在體內(nèi)緊密聯(lián)系，凝血系統(tǒng)激活后產(chǎn)生的凝血酶，是一個(gè)強(qiáng)有力的血小板活化因子，血小板活化后又將促進(jìn)凝血過(guò)程。抗栓治療應(yīng)針對(duì)凝血系統(tǒng)和血小板兩個(gè)環(huán)節(jié)，分別稱(chēng)為抗凝治療和抗血小板治療。目前臨床上最常使用的抗凝藥物包括普通肝素、低分子肝素（達(dá)肝素、依諾肝素、那屈肝素）、華法林等，這些藥物的臨床價(jià)值已得到許多大型臨床試

2、驗(yàn)的證實(shí)而廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐。而一系列新型抗凝藥物包括磺達(dá)肝素（fondaparinux）、比伐盧定（bivalirudin）等憑借各自的特點(diǎn)，在歐美國(guó)家已經(jīng)開(kāi)始應(yīng)用于急性冠脈綜合征（ACS）患者，很快就會(huì)進(jìn)入中國(guó)臨床。Apixaban與利伐沙班（Rivaroxaban）是兩種新型口服抗凝藥物，它們的抗凝活性不依賴(lài)抗凝血酶III，可直接結(jié)合于Xa因子的活性部位而抑制Xa因子的抗凝活性，一些研究已經(jīng)證實(shí)了他們預(yù)防和治療靜脈血栓的優(yōu)勢(shì)，有望取代傳統(tǒng)抗凝藥物華發(fā)林，在房顫及急性冠脈綜合征方面的應(yīng)用價(jià)值也在探討之中。

3、一、普通肝素（一）藥理學(xué)肝素是一種從動(dòng)物中得到的硫酸化多糖，存在于哺乳動(dòng)物肥大細(xì)胞分泌的顆粒中，是臨床上應(yīng)用最廣泛的抗凝藥物之一。肝素能夠與抗凝血酶（AT）結(jié)合，催化滅活凝血因子IIa，Xa，IXa,XIa和XIIa，這是肝素抗凝作用的主要機(jī)制。肝素的分子結(jié)構(gòu)差異較大，分子量從3000道爾頓（Da）到30000Da不等，平均分子量15000Da（大約45個(gè)單糖結(jié)構(gòu)），肝素需通過(guò)包含在戊糖序列中獨(dú)特的葡糖氨基結(jié)合AT，因此只有那些含有特殊戊糖結(jié)構(gòu)的肝素分子才能與AT結(jié)合。進(jìn)入體內(nèi)的肝素的分子僅有1/3左右包含特

4、殊的戊糖結(jié)構(gòu)（稱(chēng)高親和力肝素），余2/3在治療濃度下抗凝作用微弱。肝素激活肝素輔因子II而直接滅活凝血因子IIa，這是肝素抗凝的第二個(gè)機(jī)制。該作用是電荷依賴(lài)性的，不依賴(lài)戊糖結(jié)構(gòu)，需要較高的肝素濃度。肝素輔因子II介導(dǎo)的IIa因子的滅活也是分子量依賴(lài)性的，需要至少24個(gè)糖單位（分子量7200Da以上）。在嚴(yán)重AT缺乏時(shí)，肝素的這種機(jī)制可起作用。10肝素還能夠促進(jìn)與內(nèi)皮結(jié)合的組織因子途經(jīng)抑制物（TFPI）的釋放，TFPI與因子Ⅹa結(jié)合并滅活Ⅹa，形成TFPI/因子Ⅹa復(fù)合物，該復(fù)合物內(nèi)的TFPI隨后可滅活與組織因

5、子結(jié)合的因子Ⅶa。肝素通過(guò)該途徑可抑制內(nèi)皮損傷和粥樣斑塊破裂所導(dǎo)致的血栓形成，可能是肝素類(lèi)藥物預(yù)防血栓形成的重要途徑之一，越來(lái)越受到人們的重視。肝素的抗凝活性和體內(nèi)清除速度受到鏈長(zhǎng)度的影響。高分子量的片斷較低分子量的片斷從循環(huán)中清除更快，使低分子量的片斷積聚增加，抗IIa/Xa比值下降。除了抗凝作用，肝素增加血管壁的通透性，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生，抑制成骨細(xì)胞的合成，激活破骨細(xì)胞，促進(jìn)骨質(zhì)丟失。肝素通過(guò)快速飽和機(jī)制和較慢一級(jí)機(jī)制被清除。肝素清除的飽和相是肝素與內(nèi)皮細(xì)胞受體以及巨噬細(xì)胞相結(jié)合，從而被解聚。較慢

6、的非飽和清除機(jī)制大多由腎臟來(lái)完成。在治療劑量，相當(dāng)大比例的肝素通過(guò)劑量依賴(lài)的快速飽和機(jī)制被清除。這些動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)使得治療劑量下的肝素抗凝反應(yīng)為非線(xiàn)性，抗凝強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間與劑量增加不成比例。靜脈推注25IU/kg，肝素的半衰期為30分鐘，靜脈推注100IU/kg，半衰期為60分鐘，靜脈推注400IU/kg，半衰期為150分鐘。在70年代，發(fā)現(xiàn)aPTT(活化部分凝血活酶時(shí)間)值在對(duì)照值的1.5到2.5倍時(shí)，再發(fā)血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)降低。因此aPTT值的治療范圍在對(duì)照值的1.5到2.5倍被臨床廣泛接受。（二）肝素誘導(dǎo)的血小

7、板減少癥肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）僅次于出血，是肝素類(lèi)藥物最常見(jiàn)的副作用之一。每年有近1200萬(wàn)的美國(guó)人因肢體或肺部血栓、心臟病或血管成形術(shù)而接受肝素治療。這1200萬(wàn)人當(dāng)中，有36萬(wàn)人將出現(xiàn)肝素誘發(fā)的血小板減少癥，其中可能有12萬(wàn)人會(huì)出現(xiàn)血栓并發(fā)癥（中風(fēng)、截肢或死亡），而有3萬(wàn)6千人可能會(huì)死亡。HIT的臨床表現(xiàn)包括原因不明的血小板數(shù)量下降超過(guò)50%，或者肝素注射部位出現(xiàn)皮膚損傷，并伴有HIT抗體形成,部分患者出現(xiàn)靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞癥狀。血小板數(shù)量下降幾乎總是出現(xiàn)在肝素使用后5～15天，但3個(gè)月內(nèi)曾使用

8、過(guò)肝素的患者可能會(huì)出現(xiàn)的更早。10血小板產(chǎn)生的血小板4因子（PF4）具有拮抗肝素生理活性的作用，外源性肝素和PF4結(jié)合后在部分患者可導(dǎo)致PF4構(gòu)像發(fā)生改變暴露隱秘抗原，誘導(dǎo)形成自身抗體。肝素/PF4/IgG免疫復(fù)合物與血小板上的Fc受體相互作用，可導(dǎo)致體內(nèi)大量血小板活化和聚集，臨床上表現(xiàn)為血小板數(shù)量的逐漸降低。對(duì)所有懷疑或確診HIT患者都應(yīng)立即停用肝素，代之以直接凝血酶抑制劑，如阿加曲班。阿加曲班等