L-谷氨酰胺及其衍生物的研究進(jìn)展

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1、第二屆中藥現(xiàn)代化新劑型新技術(shù)國際學(xué)術(shù)會(huì)議中國·天津·2006L．谷氨酰胺及其衍生物的研究進(jìn)展溫守明王利津北京和為康醫(yī)藥科技有限公司(北京，100039)前言L一谷氨酰胺(L-Glutamine，以下簡稱谷氨酰胺，縮寫為Gln)是體液內(nèi)最豐富的氨基酸之一。在血液中濃度最高達(dá)500-9009mol／L，體內(nèi)游離的氨基酸庫中61％是谷氨酰胺。人體內(nèi)的谷氨酰胺主要儲(chǔ)存在骨骼肌內(nèi)，其濃度要高于體液環(huán)境的30倍，需要時(shí)才釋放出來。谷氨酰胺有多種作用，如可以增強(qiáng)免疫功能，維護(hù)酸堿平衡、增加細(xì)胞體積、增強(qiáng)肌肉細(xì)胞蛋白質(zhì)合成。近年來的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)表明，多種病理生理狀態(tài)會(huì)引發(fā)谷

2、氨酰胺缺乏，其補(bǔ)充對機(jī)體多種機(jī)能有著廣泛而重要的影響，由于谷氨酰胺單體在溶液中穩(wěn)定性差、溶解度低，商品氨基酸輸液中均不合谷氨酰胺單體。谷氨酰胺二肽衍生物可以避免谷氨酰胺單體的上述缺點(diǎn)。下面就谷氨酰胺及其衍生物的研究進(jìn)展進(jìn)行簡單綜述。L．谷氨酰胺的來源：L一谷氨酰胺是L一谷氨酸的y一羧基酰胺化物，化學(xué)名為2，5．二氨基一5一氧代戊酸【(S)-2，5一Diamino一5一oxopentanoicacid]，結(jié)構(gòu)式為：H2NC(0)CH2CH2CH(NH2)COOH；分子式：C5H10N204；分子量：146．15。其來源可以用化學(xué)合成法，以L．谷氨酸為原料與

3、酰肼反應(yīng)經(jīng)酰胺化得到；也可以用生物發(fā)酵法，以乙酸或乙醇、或葡萄糖為原料，經(jīng)黃色短桿菌發(fā)酵得到L一谷氨酰胺。前幾年主要從日本味之素株式會(huì)社進(jìn)口，價(jià)格比較昂貴；現(xiàn)在國內(nèi)已有4家生產(chǎn)如重慶藥友和江蘇神華藥業(yè)公司，價(jià)格大幅度下降。谷氨酰胺的生理功制1】谷氨酰胺是一種條件必需氨基酸，其生理藥理作用主要為：(1)體內(nèi)氨的轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝載體，維持體內(nèi)酸堿平衡；(2)腸粘膜上皮細(xì)胞的主要能源物質(zhì)，保持小腸粘膜正常的結(jié)構(gòu)和功能；(3)蛋白質(zhì)和核酸的合成前體，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，抑制肌肉蛋白分解：(4)免疫系統(tǒng)細(xì)胞的能量物質(zhì)，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增生和分化，增加機(jī)

4、體免疫功能，減少感染性疾病的發(fā)生率；(5)‘在肝臟生成大量的還原型谷胱甘肽，具有解毒、抗氧化、保護(hù)酶活性等作用；(6)促進(jìn)傷口愈合，改善創(chuàng)傷后機(jī)體代謝狀況等。在應(yīng)激、感染及創(chuàng)傷等高分解代謝的情況下，血漿及細(xì)胞內(nèi)的Gin濃度下降，機(jī)體依靠分解自身的肌肉組織來產(chǎn)生大量的Gln供機(jī)體利用；如果輸入外源的Gin則會(huì)減輕肌肉的分解，這與病人的預(yù)后及存活相關(guān)。因此，Gin在營養(yǎng)支持中的應(yīng)用受到人們的普遍重視。含L．谷氨酰胺的制劑產(chǎn)品盡管L-谷氨酰胺的生理及藥理作用廣泛，由于其理化性質(zhì)的限制，長期以來一直沒有注射劑產(chǎn)品，臨床需要注射給藥時(shí)只能臨時(shí)現(xiàn)配現(xiàn)用，既不方便、也

5、不安全。國內(nèi)已有谷氨酰胺口服制劑，包括單方顆粒和膠囊，也有與呱侖酸鈉組成的復(fù)方顆粒和膠囊(見表1)，還有申報(bào)注冊片劑和散劑。第二屆中藥現(xiàn)代化新劑型新技術(shù)國際學(xué)術(shù)會(huì)議中國·天津·2006表1谷氨酰胺及其復(fù)方制劑谷氨酰胺口服制劑主要由于慢性胃炎和胃潰瘍。體外實(shí)驗(yàn)表明：谷氨酰胺對胃腸粘膜損傷具有保護(hù)和修復(fù)作用，其原因?yàn)楣劝滨０穼ξ改c粘膜上皮成分已糖胺及葡萄糖胺的生化合成有促進(jìn)作用。在幽門結(jié)扎的大鼠實(shí)驗(yàn)中，口服給予谷氨酰胺，可見谷氨酰胺能抑制由阿司匹林、消炎痛所造成的潰瘍。健康志愿者經(jīng)口服L—Gin后，全血L—Gin濃度與口服L．Gin量呈正比例升高。血液L-G

6、In水平在30～45分鐘達(dá)高峰，然后在90～120分鐘(低劑量O．19Gln／kg)或180-240分鐘(高劑量0．39Gln／kg)時(shí)平緩降低至正常水平?？诜﨤—Gin的Vd(低劑量O．19／kg時(shí)512i-63ml／kg，高劑量0．39／kg時(shí)1254±84ml／kg)明顯大于靜注時(shí)的210-±-_20ml／kg，其GinTl，2分別為106+llmin和117±17min，計(jì)算出的口服Gin后吸收率約為84％(高劑量試驗(yàn)者0．39／kg)和57％(低劑量實(shí)驗(yàn)者O．19／kg)，口服L一谷氨酰胺的清除半衰期比靜注時(shí)長，表觀分布容積也較大，是由于口服時(shí)

7、不完全吸收引起的或內(nèi)臟吸收氨基酸所引起。L．谷氨酰胺的臨床應(yīng)用4．1消化道潰瘍單用谷氨酰胺或者復(fù)方谷氨酰胺制劑口服治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍及胃炎，促進(jìn)潰瘍修復(fù)。L一谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒(亦稱為L．谷氨酰胺，奧磺酸鈉顆粒)由日本味之素制藥株式會(huì)社研發(fā)上市，壽制藥株式會(huì)社進(jìn)口，商品名為麥滋林，具有抗炎、抗過敏、抗?jié)兒蜌缬拈T螺桿菌以及具有保護(hù)胃粘膜，增強(qiáng)胃粘膜防御等多種功效。多年的臨床實(shí)踐證明，麥滋林對于常見的慢性胃炎(淺表性、糜爛性、萎縮性)的臨床癥狀緩解和消除效果顯著；麥滋林與其他抗?jié)兯幬锖嫌?，不僅可以迅速改善消化性潰瘍的自覺癥狀，而且可以提高潰瘍愈

8、合質(zhì)量，減少或防止?jié)兊膹?fù)發(fā)，無明確的毒理作用。與西米替丁、雷尼替丁等聯(lián)合應(yīng)用效