細(xì)胞衰老相關(guān)基因的研究進(jìn)展

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1、萬(wàn)方數(shù)據(jù)國(guó)外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊(cè)2008年第35卷第2期·75·018細(xì)胞衰老相關(guān)基因的研究進(jìn)展曲丹綜述蔡?hào)|聯(lián)審校(第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)科臨床營(yíng)養(yǎng)中心，上海200433)摘要：衰老是自然界一種復(fù)雜的、不同器官和系統(tǒng)呈現(xiàn)一系列特定變化的生命現(xiàn)象，是生命運(yùn)動(dòng)的自然過程，其機(jī)制很復(fù)雜。細(xì)胞衰老與個(gè)體衰老及細(xì)胞癌變等重要生理、病理現(xiàn)象密切相關(guān)。本文將對(duì)參與、影響和調(diào)控細(xì)胞衰老過程的重要基因，如MORF4、p21、p16和p53等近年來(lái)的研究進(jìn)展作一綜述。關(guān)鍵詞：衰老；基因；MORF4；p53；p21；p16中圖分類號(hào)：Q255文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1001-1226(2008)02—0075．04衰老

2、(ageing)是自然界一種復(fù)雜的、不同器官和系統(tǒng)呈現(xiàn)一系列特定變化的生命現(xiàn)象，是生命運(yùn)動(dòng)的自然過程，存在于任何生命的任何時(shí)期，只是不同情況下其速率與程度有所差別。隨著衰老研究及分子生物學(xué)的迅猛發(fā)展，衰老機(jī)制的研究已經(jīng)從細(xì)胞水平、亞細(xì)胞水平逐漸走向分子與基因水平。已有研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞衰老(cellularsenescence)與許多生理及病理過程密切相關(guān)，如動(dòng)脈的正常功能、傷口愈合、免疫反應(yīng)、細(xì)胞癌變等。雖然衰老細(xì)胞的數(shù)量很少，但它們可以分泌細(xì)胞因子干擾機(jī)體內(nèi)環(huán)境和正常細(xì)胞?。為了研究細(xì)胞衰老的分子機(jī)制，Duncan掣21將各種正常細(xì)胞與永生細(xì)胞融合得到雜交的具有分裂潛能的細(xì)胞，這一研究明確了4組

3、雜交細(xì)胞(A、B、C、D)具有這種分裂潛能，同時(shí)也初步揭示了這些正常細(xì)胞經(jīng)過雜交可獲得有限的分裂潛能。Hunt等¨1對(duì)B—D組細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，可能存在的衰老相關(guān)基因定位在人類4、1和7號(hào)染色體。目前研究較多的細(xì)胞衰老相關(guān)基因主要包括MORF4、p21、p16和p53等，這些基因在衰老過程中所起的作用日益明確，對(duì)其作用機(jī)制的研究也不斷深入。收稿日期：2007．12．14；修回日期：2008-01．23基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(30672733)作者簡(jiǎn)介：曲丹，女，臨床營(yíng)養(yǎng)學(xué)博士，研究方向：疾病營(yíng)養(yǎng)代謝和營(yíng)養(yǎng)治療。審者簡(jiǎn)介：蔡?hào)|聯(lián)，男，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：疾病營(yíng)養(yǎng)代謝和營(yíng)養(yǎng)治療。lMOR

4、F4MORF4(mortalityfactor4)位于染色體4q33．34．1，屬于人體基因組中6個(gè)MORF相關(guān)基因(MRG)家族H1。它編碼小內(nèi)含子(intro-less)轉(zhuǎn)錄因子樣蛋白，其結(jié)構(gòu)與MRG家族的2個(gè)在組織和細(xì)胞中大量表達(dá)的基因——MRGl5和MRGX非常相似，含有多個(gè)類似轉(zhuǎn)錄因子的模序，認(rèn)為它們可能是轉(zhuǎn)錄性調(diào)控因子，對(duì)衰老或細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)起重要作用?。后來(lái)研究證實(shí)MRGX并不是小鼠細(xì)胞生長(zhǎng)和發(fā)育必需的b1。蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，MRGl5是哺乳動(dòng)物基因中唯一的、與組蛋白脫乙?；负徒M蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶都有聯(lián)系的基因哺1。已發(fā)現(xiàn)MRGl5能活化原癌基因B—myb的啟動(dòng)子，從而啟動(dòng)細(xì)胞由

5、G。期進(jìn)入S期，促進(jìn)細(xì)胞增殖"1。MRGl5可能通過活化細(xì)胞周期必需的基因發(fā)揮其關(guān)鍵的正性調(diào)控作用，而MORF4可能通過負(fù)性途徑抑制了MRGl5的作用，使細(xì)胞增殖減少而開始衰老埔-。另外，細(xì)胞衰老一直被認(rèn)為是一種抵抗腫瘤形成的保護(hù)性機(jī)制。MORF4能誘導(dǎo)人腫瘤細(xì)胞株亞型衰老歸】。家族性胰腺癌屬于常染色體顯性遺傳疾病，經(jīng)鑒定有一個(gè)美國(guó)家庭的患者基因的4q32—34段可能與癌癥發(fā)生有關(guān)。但Earl等n們分析了231名歐洲的患者及其親屬的染色體4q32．34段，并未得到類似的結(jié)果。已經(jīng)證實(shí)MORF所屬的MRG家族在細(xì)胞衰老、增殖、正性及負(fù)性轉(zhuǎn)錄調(diào)控、DNA損傷的修復(fù)過程中都起了重要的作用哺1。對(duì)于這

6、個(gè)基因家族的研究將有助于闡明衰老時(shí)染色質(zhì)改變、細(xì)胞增殖及DNA損傷修復(fù)等的機(jī)制。萬(wàn)方數(shù)據(jù)·76·國(guó)外醫(yī)學(xué)衛(wèi)生學(xué)分冊(cè)2008年第35卷第2期2p53腫瘤抑制因子p53能誘導(dǎo)短暫的細(xì)胞周期停止或細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮其阻止癌癥發(fā)展的作用¨¨。因此p53也被認(rèn)為是保持長(zhǎng)壽的基因之一。由P53蛋白誘導(dǎo)細(xì)胞周期終止或凋亡可以稱作細(xì)胞衰老。對(duì)體外培養(yǎng)的人二倍體成纖維細(xì)胞IMR一90細(xì)胞衰老的分子改變的研究發(fā)現(xiàn)，p53表達(dá)增加可以誘導(dǎo)終末細(xì)胞周期停止，因此P53蛋白的上調(diào)將使細(xì)胞周期停止u2‘。正常細(xì)胞中P53蛋白水平較低，而在應(yīng)激狀態(tài)下p53轉(zhuǎn)錄后修飾途徑直接啟動(dòng)，細(xì)胞核中P53蛋白表達(dá)增加。然而應(yīng)激對(duì)組織造

7、成的常常是嚴(yán)重、不可逆的損傷，這時(shí)p53可以啟動(dòng)凋亡，清除受損細(xì)胞¨引。p53及其靶基因(細(xì)胞周期依賴性激酶抑制子p21)失活可以使正常人細(xì)胞的復(fù)制壽命延長(zhǎng)。采用免疫沉淀法檢測(cè)到衰老正常人二倍體成纖維細(xì)胞中，p53優(yōu)先作為生長(zhǎng)抑制基因p21和生長(zhǎng)停滯及DNA損傷(growarrestandDNAdamage，GADD)45的啟動(dòng)子，而在阿霉素誘導(dǎo)DNA損傷后p53不是其它靶基因(如凋亡調(diào)節(jié)因子TN