肺癌靶向治療如何選擇靶點

《肺癌靶向治療如何選擇靶點》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。

1、經(jīng)過10年的研究，人們認(rèn)識到：EGFR-TKI的療效依賴于患者的腫瘤細(xì)胞是否具有EGFR基因19或21外顯子突變，而口?這類患者只占屮國NSCIC患者的30%-40%,占高加索人種NSCLC的1096-15%,具有這些基因突變的患者采用EGFR-TK1的有效率可達80%,但不具有這類突變的患者療效甚微。因此，人們致力于采用現(xiàn)代分子41物學(xué)技術(shù)探索新的基因突變位點、針對性的靶向治療藥物和療效預(yù)測指標(biāo)。越來越多的靶點被發(fā)現(xiàn)，越來越多的藥物進入臨床試驗，我們應(yīng)該采樣什么樣的檢測方法町以為患者快速、準(zhǔn)確、全而的選擇出適合的治療靶點僅僅檢測某

2、幾個靶向約物有效的預(yù)測基因是否叮以決定患者靶向治療方案事實是僅僅檢測某幾個靶向藥物有效的預(yù)測基1大1是不夠的，一例患者可以同時兼具敏感基因突變和耐藥基因突變而表現(xiàn)為原始耐藥，檢測少量基因有可能遺漏耐藥基因的結(jié)果而造成治療失敗。我們知道多數(shù)情況下，PIK3CA突變和KRAS突變不同時存在一個患者的腫瘤細(xì)胞中，但Timothy等進行的研究進一步更新PT3K抑制劑GDC-0032在34例腫瘤患者（乳腺癌41%,結(jié)腸百腸15%,肺癌15%）的一期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果顯示：PIK3CA突變患者的療效顯著，PIK3CA突變可以與KRAS突變同時存在于一

3、例患者,而且PI3K抑制劑GDC-0032對同時存在PIK3CA和KRAS突變的患者無明顯療效。兇此全而廣泛的靶點基因檢測是為患者制定準(zhǔn)確的靶向治療方案的必要條件之一。如何全面進行靶點基因檢測是一個難題。法國的一項研究報道（CharlesFertcet）值得關(guān)注。該研究采用比較基因組朵交（CGH）和二代測序（NGS）的方法檢測了284例實體瘤腫瘤細(xì)胞DNA的74種靶點基因，結(jié)果：161例（44%）患者發(fā)現(xiàn)了口J以治療的靶點，其中FGFR或FGF配體擴增（24例）,PTEN/PI3K/AKT通路的激活（22例）,HER2擴增（11例）

4、,KRAS/NRAS/IIRAS突變（5例），BRAF突變（4例），細(xì)胞周期蛋口依賴性激酶的擴增或缺失（8例），EGFR擴增或突變（7例）,MET擴增（3例）,雄激索受體擴增（2例）,ALK易位（2例）,KIT擴增，MDVI2擴增，IGF1R擴增和R0S1重排（所有1例）o81例患者根據(jù)基因組譜的異型進行治療，在第一次腫瘤評估時的療效結(jié)果顯示：1例仃%）完全緩解（CR）,9例（11%）部分緩解（PR）,52例（64%）疾病穩(wěn)定（SD）和14例（17%）疾病進展（PD）。該研究是通過全血的基因檢測為患者選擇靶點的一次嘗試，其不足Z處是

5、屮位檢測結(jié)果報告時間是20犬，這樣長的檢測周期有礙其臨床應(yīng)用。未來更快速更全而的方法有待探索。盡管冃前的研究還不令人滿意，但全而的基因檢測無疑是未來指導(dǎo)臨床用藥的有效手段Z盡管人部分具有EGFR基因19或21外顯子突變的患者在采用EGFR-TKI治療后生存期得到了延長，但PFS不超過12-14個月，因此繼發(fā)性耐藥的診斷和處理是又一個臨床困惑。這一現(xiàn)象不僅僅出現(xiàn)在RGFR-TKT的治療上，它是靶向治療的普遍現(xiàn)象。繼發(fā)耐藥的產(chǎn)生主要機制為敏感基因的二次突變，其他信號通路的激活。在肺癌方ffilEGFR-TKI和c-MET/ALK/ROS

6、l酪氨酸激酶抑制劑的繼發(fā)耐藥問題是關(guān)注重點。EGFR-TKI的繼發(fā)性耐藥機制包括:EGFRT790M突變、MET、PI3K、AXL、HER2和MAPK的激活、PTEN丟失、表型改變?yōu)樾〖?xì)胞組織學(xué)等。為了治療EGFR-TKI繼發(fā)性耐藥，有研究針對MET開發(fā)雙特杲性EGFR-cMet的抗體（JNJ-61186372）;口服cMot抑制劑包括：MSC2156119J（EMD1214063）、LY2801653;cMet抑制劑Volitinib（HMPL-504/AZD6094）等，有研究針對PI3K/AKT/mT0R和Raf/MEK/ER

7、K信號通路開發(fā)MEK抑制劑Cobimetinib（GDC-0973）、MEK162;Akt抑制劑ipatasertib(GDC-0068)等。然而在EGFRT790M突變問題上還沒有突破，去年世界肺癌大會以及今年歐洲肺癌會議(ELCC2014)±公布的C0-1686I/TT期臨床研究提示其有望用于治療EGFRT790M突變導(dǎo)致的EGFR-TK1耐藥，今后的111期臨床數(shù)據(jù)值得期待。作為c-MET/ALK/ROSl酪氨酸激酶抑制劑的Crizotinib在2011年茯得了FDA加速審批，用于治療AI,K陽性的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC),

8、ALK基因巫排是敏感指標(biāo)，但是治療9到12個月時，患者會發(fā)生耐藥。LI前認(rèn)為ALK激酶自身次級突變譜是繼發(fā)耐藥的原因Z—,常見有L1196M,G1269A,S1206Y,G1202R,1151Tins,L1152R和C1156Y,其他