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1、一24一北方藥學2008年第5卷第2期普盧利沙星中間體的合成王鶴東林妮(遼寧省醫(yī)藥工業(yè)研究院沈陽110015)摘要3,4-二氟苯胺在三乙胺存在下與二硫化碳生成芳基取代的二硫代氨基甲酸后與氯甲酸乙酯反應得到3，4一二氟苯基異硫氰酸酯，先后與丙二酸二乙酯在無機堿中成鹽和硫酸二乙酯反應后加熱環(huán)合，再經(jīng)羥基保護、氯代，最后脫保護、閉環(huán)得到普盧利沙星中間體6，7一二氟一1一甲基-4一氧代-1H，4H-[1，3】硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2一a]喹啉一3一羧酸乙酯，總收率2O．2％。關鍵詞6，7一二氟一卜甲基一4一氧代一lH，4H一[1，3]硫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉一3一羧酸乙酯；普盧利沙星；
2、中間體；合成中圖分類號：R978．27文獻標識碼：A文章編號：1672-8351(2008)02—0024—03SynthesisofIntermediateofPrulifloxacinWanghedongLinni(LiaoningInstituteofPharmaceuticIndustry，Shenyangl10015)Abstract：Ethyl6，7一difuom一1一methyl—4一ox0一lH，4H一【1，3]thiazeto[3；2-a]quinohne-3-Carboxylate，aintermediateofprulifloxacin，wassynthesiz
3、edbytreatmentof3,4-difluoroanilinewithcarbondisulfideinthepresefieeoftriethylamineandthereactedwithethylchloroformatetogive3,4-difluorophenylisothioeyanate，whichreactedsuccessivelywithdiethylmalonateinthepresenceofKOHanddiethylsulfateandthencyclization，protectionofhydroxylgroup．chlorinationfoll
4、wedbydeprotectionandcyclizationwithanoverallyieldof20．2％．Keywords：Ethyl6，7一difuom—l—me山y(tǒng)I—4—0xo一1H，4H-[1，3]thiazeto[3，2-a]quinoline-3一CarbOxylate，pmlifloxacin，intermediate，synthesis6，7一二氟一卜甲基一4～氧代-1H，4H一[1，3]硫作用后冰浴反應10小時后即可撤去冰浴，常溫氮雜環(huán)丁烷并[3，2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(1)是合成(20℃)攪拌反應4小時，與氯甲酸乙酯反應溫度確氟喹諾酮類廣譜抗菌劑普盧利
5、沙星(prulifloxcin)定在一5℃為最佳條件，可避免副產(chǎn)物生成，收率的重要中間體。文獻Ⅲ以3，4一二氟苯胺(2)為原料，82．8％(文獻[1]：74％)。用硫酸二乙酯取代氯甲基甲醚在三乙胺存在下與二硫化碳成鹽后與氯甲酸乙酯反為了降低成本，得到[(3，4一二氟苯胺基)(乙硫基)應，產(chǎn)物經(jīng)分解、重排生成3，4一二氟苯基異硫氰酸亞甲基]丙二酸二乙酯(4)C23，收率80．4％(文獻[2]：酯(3)，丙二酸二乙酯在無機堿存在下先與3反應，92％)。在二苯醚中加熱環(huán)合時的溫度控制和時間非再與氯甲基甲醚作用，得到[(3，4一二氟苯胺基)(甲常重要，在238℃、5分鐘滴加完畢，立即撤去加熱
6、，氧甲硫基)亞甲基]丙二酸二乙酯，在二苯醚中加熱得到白色固體6，7一二氟-4-羥基-2-乙硫基喹啉環(huán)合，經(jīng)35％鹽酸水解脫保護、在堿性條件下與l，卜-3-羧酸乙酯(5)，收率75．6％(文獻[]：58％)，m．二溴乙烷加熱環(huán)合反應得(1)，文獻報道[總收率為p126-128~C(文獻[2]：m．p127-128℃)。(5)經(jīng)羥基保l8．8％。本文對此法進行了改進，反應路線見圖l。反護[2]、氯代和堿作用下脫保護基及閉環(huán)得1。總收率應溫度對制備3的收率影響很大，即(2)與二硫化碳為20．2％。北方藥學2008年第5卷第2期一25一滴加4(192g，0．53mo1)，滴畢立刻撤去加熱，待
7、其冷。二：‘卻到80"C時，導入4000ml正己烷中，室溫攪拌lh，2，一·t在5℃下放置過夜，抽濾，收集固體，用正已烷洗滌，罟‘言”干燥，得白色固體(125．5g，75．6％，mp126—12~~C；文?一?。獻[]：收率58％，mp126—129℃)。4一乙酰氧基一6，7一二氟一2一乙硫基喹啉一3一一：“Hl羧酸乙酯(6)，。!。5(31．3g,0．1mo1)加入反應瓶中，加入150ml氯實驗部分仿，攪拌均勻，滴加l5．2g(0．15mo1)三乙胺，冰
