白介素10治療哮喘進展

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1、白介素10治療哮喘最新進展［關(guān)鍵詞］白介素10；哮喘；治療；進展［中圖分類號1R562.2+5［文獻(xiàn)標(biāo)識碼］A［文章編號］1674-4721(2008)12(a)-013-02支氣管哮喘是以氣道慢性炎癥和氣道對變應(yīng)原的高反應(yīng)性為特征的變態(tài)反應(yīng)性疾病，在其的病理生理過程中，白細(xì)胞介素起著關(guān)鍵作用，目前研究表明：白介素有IL-10在哮喘發(fā)作時起關(guān)鍵的負(fù)性調(diào)節(jié)作用，應(yīng)用白介素10或其受體激動劑或抑制劑治療哮喘已經(jīng)成為目前的主流趨勢，本文就白介素IL-10在哮喘治療中的新進展討論如下：1白介素10分子生物學(xué)人IL-10基因定位于1號染色體，由5個外顯子和

2、4個內(nèi)含子組成，剛翻譯出來的IL-10含178個氨基酸殘基，去除N端的信號肽(含18個氨基酸殘基)后轉(zhuǎn)為成熟的IL-10,以非共價同源二聚體的形式存在于細(xì)胞外間隙，IL-10單體含一個疑基化位點和兩個二硫鍵，三級結(jié)構(gòu)由6個短a螺旋組成。2白介素10受體人IL-10受體基因位于11號染色體，是干擾素受體家簇II亞群中的一員，人兒-10受體位于多種細(xì)胞上，糖基化程度非常高，由592氨基酸殘基組成，其中胞外區(qū)250個，跨膜區(qū)25個，胞質(zhì)區(qū)317個，分長短兩條鏈，IL-10R1受體是高親和性受體，IL-10R2受體是低親和力受體，IL-10與受體結(jié)合后，

3、通過磷酸化蛋白質(zhì)酪氨酸激酶(JAK-1、TYK-2)和激活信號傳導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活因子(signaltransducersandactivatorsoftranscription)STAT-1STAT-3、STAT-5向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號，發(fā)揮生物學(xué)作用。3白介素10與哮喘的關(guān)系哮喘主要血清學(xué)特征是總IgE水平和特異IgE水平升高，Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)異常增強，Thl型免疫反應(yīng)較正常人顯著降低，長期認(rèn)為，T細(xì)胞亞群功能失衡是哮喘發(fā)病的關(guān)鍵機制。哮喘發(fā)作時，IL-10通過多途徑表現(xiàn)出強大的抗炎和抗過敏作用：IL-10與受體結(jié)合后通過信號分子對單核細(xì)胞、巨噬細(xì)

4、胞起抑制作用，下調(diào)抗原遞呈細(xì)胞表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物(MHCII),降低抗原遞呈能力；通過抑制mRNA轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，直接抑制細(xì)胞增殖和分泌細(xì)胞因子，或通過抑制抗原遞呈細(xì)胞間接抑制細(xì)胞郊應(yīng)；抑制抗原性特異性IgE分泌，增加IgG4合成,使特異性IgE和IgE/IgG4明顯下降;抑制肥大細(xì)胞特異IgE交聯(lián)進而抑制肥大細(xì)胞脫顆粒;抑制ThO、Th2細(xì)胞合成分泌IL-5,間接抑制嗜酸粒細(xì)胞浸潤和活化；抑制T細(xì)胞合成IL-6.IL-8等前炎癥細(xì)胞因子和單核細(xì)胞趨化因子；CD4+、CD25+、T細(xì)胞也是通過IL-10依賴途徑來抑制變應(yīng)原激活的Th2誘導(dǎo)的

5、氣道炎癥反應(yīng)；在抗炎反應(yīng)中，IL-10抑制來自巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞的炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，該過程需要STAT3激活，IL-10通過STAT3間接地、但選擇性抑制相關(guān)因子基因轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后mRNA加工o4白介素10在哮喘的臨床應(yīng)用及最新進展隨著發(fā)病機制的深入研究，逐漸發(fā)現(xiàn)用T細(xì)胞亞群功能失衡不能完全解釋哮喘的發(fā)生機制，對已存在應(yīng)答的動物輸注抗原特異性T細(xì)胞，結(jié)果存在差異：有的加強Thl細(xì)胞炎癥反應(yīng)，抑制嗜酸粒細(xì)胞的浸潤和黏膜黏液分泌，減輕哮喘炎癥反應(yīng)；有的加重氣道炎癥和炎性細(xì)胞的聚集，不能逆轉(zhuǎn)氣道的高反應(yīng)性，所以對將Th2/Thl反應(yīng)逆轉(zhuǎn)來治療哮喘的方法存

6、在質(zhì)疑。小鼠實驗證明，抗炎細(xì)胞炎子，尤其是IL-10,具有潛在的緩解哮喘氣道炎癥的能力［1］,其實，臨床上與IL-10相關(guān)的治療方法早已運用，已用于臨床多年的抗原注射免疫療法，其機制也是誘導(dǎo)產(chǎn)IL-10的T細(xì)胞，抑制Th2細(xì)胞反應(yīng)和促進IgE向IgG4轉(zhuǎn)換，減輕氣道的炎癥和對抗原的敏感性［2］；小鼠實驗也證明，百白二聯(lián)菌苗也是通過加強IL-10和IL-13的反應(yīng)來抑制抗原敏感氣道的高反應(yīng)性，從而緩解哮喘的惡化［3］,典型的治療哮喘的主要藥物糖皮質(zhì)激素，其作用也是通過抑制前炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放而實現(xiàn)的，在應(yīng)用皮質(zhì)激素抵抗的哮喘患者，地塞米松不能

7、加強CD4+T細(xì)胞分泌IL-10,在該類病人加入維生素D3,CD4+T細(xì)胞合成分泌高水平IL-10,同時IL-10也上調(diào)CD44-T細(xì)胞皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，使皮質(zhì)激素抵抗哮喘患者恢復(fù)對的皮質(zhì)激素的反應(yīng)，這說明皮質(zhì)激素抗哮喘作用一部分是通過IL-10起作用的［4］；另外抗過敏藥物Montelukast也是通過提高單核細(xì)胞中IL-10的濃度，間接地抗變態(tài)反應(yīng)［5］；實驗也證明，應(yīng)用IL-10基因修飾的細(xì)胞治療哮喘小鼠，能降低氣道的炎癥和高反應(yīng)性，效果與支氣管肺泡灌洗液中水平呈劑量依賴性，并能被子IL-10單克隆抗體所逆轉(zhuǎn)，所以，利用IL-10強大的抗

8、炎和抗過敏功能,直接或間接通過IL-10（或其受體）作用已成為哮喘治療的新途徑，并取得了進展［7］；一種可誘導(dǎo)的輔助刺激因子IC0S,是