NShc蛋白功能的研究進(jìn)展

《NShc蛋白功能的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。

1、NShe蛋白功能的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】NShe蛋白；細(xì)胞凋亡；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子NShe是原癌基因She家族中的一員，一般認(rèn)為它只在成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，在神經(jīng)細(xì)胞的存活中發(fā)揮重要作用。NShe在外周神經(jīng)比如小腸神經(jīng)系統(tǒng)、以及一些腫瘤細(xì)胞中也有表達(dá)；它可以通過(guò)參與PI3KAkt信號(hào)通路的傳導(dǎo)抑制細(xì)胞凋亡。同時(shí)，NShe在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展、在海馬突觸的可塑性以及在神經(jīng)退行性疾病的形成等過(guò)程中的作用也在不斷地被認(rèn)識(shí)。這為神經(jīng)退行性疾病和腫瘤的防治提供了新的思路。NShe是She家族的新成員，是一種銜接蛋白分子，一般認(rèn)

2、為它主要傳導(dǎo)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子信號(hào)，維持神經(jīng)細(xì)胞的存活，在神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)展過(guò)程中通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。最近還發(fā)現(xiàn)NShe對(duì)許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展起重要作用，尤其是成神經(jīng)細(xì)胞瘤和甲狀腺癌（1,2）o本文就NShe蛋白的功能研究進(jìn)行綜述。1She家族結(jié)構(gòu)特點(diǎn)She家族包括ShcA、SheB和ShcC（又稱為NShc或Rai）三個(gè)基因成員，它們編碼6種She銜接蛋白分子〔3〕。ShcA編碼3個(gè)分子:p52ShcA、p46ShcA和p66ShcA；SheB只編碼一個(gè)分子p68ShcB；SheC編碼兩種蛋白，分別為p64N

3、She和p52NShe〔4?6）。She家族蛋白在結(jié)構(gòu)上都具有特有結(jié)構(gòu)域PTBCHISH2,PTB和SH2是兩個(gè)磷酸酪氨酸結(jié)合區(qū)域，而CH1含有酪氨酸磷酸化位點(diǎn)是She蛋白信號(hào)輸出的區(qū)域，而p66ShcA和p64ShcC在氨基末端含有一個(gè)CH2區(qū)域（3〕。最近又發(fā)現(xiàn)了She家族的兩個(gè)新成員SheD和RaLP〔2,6）。2NShe蛋白的一般分布特點(diǎn)及其神經(jīng)保護(hù)作用一般認(rèn)為NShe特異性地表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞。在早期的神經(jīng)組織中檢測(cè)不到NShe,此時(shí)的神經(jīng)細(xì)胞大量表達(dá)ShcAo隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，神經(jīng)干細(xì)胞/神經(jīng)祖細(xì)胞

4、逐漸分化為成熟的神經(jīng)細(xì)胞，NShe也逐漸取代ShcA在神經(jīng)細(xì)胞中大量表達(dá)〔8）。雖然NShe的表達(dá)僅局限于未成年和成年動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但NShe在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達(dá)水平也不均一，在丘腦內(nèi)的含量最高，在大鼠海馬內(nèi)也有較高的表達(dá)。這種分布特點(diǎn)和NShe的功能相對(duì)應(yīng)，NShe主要起神經(jīng)保護(hù)作用，維持神經(jīng)元的存活，這在許多基因敲除和基因突變的試驗(yàn)中已被證實(shí)；此外，NShe在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中促使神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞的分化和增殖。XX年Villanacci的研究小組在人類的消化系統(tǒng)和小腸神經(jīng)系統(tǒng)的存活、分化和運(yùn)動(dòng)活

5、力遭到嚴(yán)重破壞，并發(fā)生凋亡,ERK和Akt信號(hào)通路在這一過(guò)程中發(fā)揮著重要作用（14L也有人發(fā)現(xiàn)NShe可以不通過(guò)NShc/Grb2通路獨(dú)立發(fā)揮作用，具體機(jī)制仍不清楚。Izumi還發(fā)現(xiàn)過(guò)多表達(dá)的NShc通過(guò)放大BDNFTrkB信號(hào)增強(qiáng)成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞的耐藥能力（13）。NShe與甲狀腺癌Valentina首次在惡性甲狀腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)了NShe的表達(dá)，NShe主要在髓樣甲狀腺癌和乳頭狀甲狀腺癌中表達(dá)，在體外培養(yǎng)細(xì)胞和臨床腫瘤樣本中都得到證實(shí)（10）。他們還發(fā)現(xiàn)NShe在甲狀腺惡性腫瘤中與Ret的兩個(gè)致癌亞體Ret/

6、PTCl或Ret/MEN2A共表達(dá)，并且結(jié)合成復(fù)合物。NShe選擇性表達(dá)在惡性癌細(xì)胞中可能與癌細(xì)胞的存活有關(guān),這在成神經(jīng)細(xì)胞瘤中已得到證實(shí)。NShe是Ret受體的生理底物，NShe依賴Ret激活發(fā)生磷酸化從而激活PI3K信號(hào)通路〔5）。在惡性甲狀腺腫瘤中NShe和GAB1組成性表達(dá)，但二者的結(jié)合機(jī)制還不清楚，有人認(rèn)為NShe通過(guò)改變GAB1的構(gòu)象與其結(jié)合。NShc/GAB1的相互作用通過(guò)二者的酪氨酸磷酸化而鞏固，并且試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)GAB1磷酸化增加了Akt的活化，潛在地增強(qiáng)了細(xì)胞的存活〔2）。如果敲除NShe,N

7、Shc/GAB1信號(hào)的下游PI3K/Akt分子事件和生物活性都相應(yīng)降低，癌細(xì)胞的自發(fā)凋亡率明顯增加?？梢?jiàn)NShe在甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中扮演重要的角色，NShe被Ret的致癌亞體Ret/PTCl或Ret/MEN2A激活通過(guò)NShc/GAB1PI3KAkt信號(hào)通路發(fā)揮作用。5NShe蛋白與海馬突觸可塑性XX年Miyamoto等〔6）人發(fā)現(xiàn)了NShe的一個(gè)新功能，它通過(guò)調(diào)節(jié)大腦海馬的NMDA受體的磷酸化水平調(diào)節(jié)海馬突觸的可塑性。他們發(fā)現(xiàn)NShe基因缺陷的小鼠的空間和非空間學(xué)習(xí)和記憶的能力明顯比對(duì)照組要強(qiáng)；與

8、此對(duì)應(yīng)電生理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)NShe基因缺陷小鼠海馬的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)明顯增強(qiáng)，抗NMDA受體抗體對(duì)NMDA受體抵抗的功能也明顯被削弱；還發(fā)現(xiàn)NMDA受體亞基NR2A和NR2B的酪氨酸磷酸化水平也明顯升髙。因?yàn)镹She特異性地和NMDA受體的NR2B亞基結(jié)合并與NMDA受體以及Sre或Fyn等酪氨酸激酶相互作用，NR2B亞基的酪氨酸位點(diǎn)均可以被Sre和Fyn酪氨酸激酶活化〔15）。上述研究表明NShe和LTP以