nshc蛋白功能的研究進(jìn)展

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1、NShc蛋白功能的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】NShc蛋白；細(xì)胞凋亡；神經(jīng)營養(yǎng)因子NShc是原癌基因Shc家族中的一員，一般認(rèn)為它只在成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，在神經(jīng)細(xì)胞的存活中發(fā)揮重要作用。NShc在外周神經(jīng)比如小腸神經(jīng)系統(tǒng)、以及一些腫瘤細(xì)胞中也有表達(dá)；它可以通過參與PI3KAkt信號通路的傳導(dǎo)抑制細(xì)胞凋亡。同時(shí)，NShc在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展、在海馬突觸的可塑性以及在神經(jīng)退行性疾病的形成等過程中的作用也在不斷地被認(rèn)識。這為神經(jīng)退行性疾病和腫瘤的防治提供了新的思路。NShc是Shc家族的新成員，是一種銜接蛋

2、白分子，一般認(rèn)為它主要傳導(dǎo)神經(jīng)營養(yǎng)因子信號，維持神經(jīng)細(xì)胞的存活，在神經(jīng)細(xì)胞的發(fā)展過程中通過抑制細(xì)胞凋亡保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞。最近還發(fā)現(xiàn)NShc對許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展起重要作用，尤其是成神經(jīng)細(xì)胞瘤和甲狀腺癌〔1，2〕。本文就NShc蛋白的功能研究進(jìn)行綜述?！　?Shc家族結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Shc家族包括ShcA、ShcB（又稱為Sck/Sli）和ShcC(又稱為NShc或Rai)三個(gè)基因成員，它們編碼6種Shc銜接蛋白分子〔3〕。ShcA編碼3個(gè)分子：p52ShcA、p46ShcA和p66ShcA；ShcB只編碼一個(gè)分子p6

3、8ShcB；ShcC編碼兩種蛋白，分別為p64NShc和p52NShc〔4～6〕。Shc家族蛋白在結(jié)構(gòu)上都具有特有結(jié)構(gòu)域PTBCH1SH2，PTB和SH2是兩個(gè)磷酸酪氨酸結(jié)合區(qū)域，而CH1含有酪氨酸磷酸化位點(diǎn)是Shc蛋白信號輸出的區(qū)域，而p66ShcA和p64ShcC在氨基末端含有一個(gè)CH2區(qū)域〔3〕。最近又發(fā)現(xiàn)了Shc家族的兩個(gè)新成員ShcD和RaLP〔2，6〕?！　?NShc蛋白的一般分布特點(diǎn)及其神經(jīng)保護(hù)作用　　一般認(rèn)為NShc特異性地表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞。在早期的神經(jīng)組織（主要包含神經(jīng)干細(xì)胞和神經(jīng)

4、祖細(xì)胞）中檢測不到NShc，此時(shí)的神經(jīng)細(xì)胞大量表達(dá)ShcA。隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，神經(jīng)干細(xì)胞/神經(jīng)祖細(xì)胞逐漸分化為成熟的神經(jīng)細(xì)胞，NShc也逐漸取代ShcA在神經(jīng)細(xì)胞中大量表達(dá)〔8〕。雖然NShc的表達(dá)僅局限于未成年和成年動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但NShc在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達(dá)水平也不均一，在丘腦內(nèi)的含量最高，在大鼠海馬內(nèi)也有較高的表達(dá)。這種分布特點(diǎn)和NShc的功能相對應(yīng)，NShc主要起神經(jīng)保護(hù)作用，維持神經(jīng)元的存活，這在許多基因敲除和基因突變的試驗(yàn)中已被證實(shí)；此外，NShc在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)育過程中促使神經(jīng)干

5、細(xì)胞和神經(jīng)祖細(xì)胞的分化和增殖?！　?007年Villanacci的研究小組在人類的消化系統(tǒng)和小腸神經(jīng)系統(tǒng)（entericnervoussystem，ENS)檢測到了NShc蛋白。他們發(fā)現(xiàn)NShc在腸道神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中強(qiáng)陽性表達(dá)。這說明NShc并非特異性地表達(dá)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它在小腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中也扮演著重要的角色〔9〕?！　?與NShc蛋白相關(guān)的信號傳導(dǎo)機(jī)制　　3.1NShc與神經(jīng)營養(yǎng)因子　　神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體在胚胎期神經(jīng)細(xì)胞的分化和成熟神經(jīng)細(xì)胞的存活中扮演著核心的角色，主要的神經(jīng)營養(yǎng)因子包括腦源

6、性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderivedneurotrophicfactor，BDNF)，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞性營養(yǎng)因子(glialcelllinederivedneurotrophicfactor，GDNF)，神經(jīng)生長因子(nervegroi研究小組發(fā)現(xiàn)大多數(shù)的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞中存在高水平的磷酸化NShc，也有人發(fā)現(xiàn)成神經(jīng)瘤細(xì)胞中NShc的水平與其惡性程度成正比〔1，13〕。2005年Valentina研究小組發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌細(xì)胞中存在高水平的NShc，并且在起源于甲狀腺上皮細(xì)胞的乳頭狀甲狀腺癌中也能檢測到高

7、水平的NShc〔2〕?！　?.1NShc與成神經(jīng)細(xì)胞瘤　　自從Izumi等〔13〕人發(fā)現(xiàn)NShc在成神經(jīng)細(xì)胞瘤中高水平表達(dá)后，Shc家族和成神經(jīng)細(xì)胞瘤的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)。Terui等〔14〕人發(fā)現(xiàn)成神經(jīng)細(xì)胞瘤還表達(dá)一定水平的ShcA和低水平的ShcB，在Shc家族三個(gè)成員中，只有NShc的表達(dá)與成神經(jīng)細(xì)胞瘤的進(jìn)展密切相關(guān)；在早期的成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞中檢測不到NShc，只有在晚期腫瘤中才能檢測到高水平的NShc。所以NShc可以作為成神經(jīng)細(xì)胞瘤評價(jià)預(yù)后的獨(dú)立指標(biāo)。但是為什么NShc的表達(dá)與成神經(jīng)

8、細(xì)胞瘤的惡性特征相聯(lián)系還不是太清楚。在成神經(jīng)細(xì)胞瘤中NShc和ALK共表達(dá)，并且MY基因大量擴(kuò)增，而MY被認(rèn)為是成神經(jīng)細(xì)胞瘤預(yù)后不良的指標(biāo)，ALK的C端含有兩個(gè)潛在的PTB結(jié)合位點(diǎn)(NPNY，aa10931096和NPTY，aa15041507)?；谝陨习l(fā)現(xiàn)Izumi認(rèn)為〔13〕由于MY和ALK基因大量擴(kuò)增激活了ALK，激活的ALK活化NShc使其高度磷酸化。由此構(gòu)成ALKNShc信號