nshc蛋白功能的研究進展

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1、NShc蛋白功能的研究進展【關鍵詞】NShc蛋白；細胞凋亡；神經(jīng)營養(yǎng)因子NShc是原癌基因Shc家族中的一員，一般認為它只在成熟的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達，在神經(jīng)細胞的存活中發(fā)揮重要作用。NShc在外周神經(jīng)比如小腸神經(jīng)系統(tǒng)、以及一些腫瘤細胞中也有表達；它可以通過參與PI3KAkt信號通路的傳導抑制細胞凋亡。同時，NShc在腫瘤的發(fā)生與發(fā)展、在海馬突觸的可塑性以及在神經(jīng)退行性疾病的形成等過程中的作用也在不斷地被認識。這為神經(jīng)退行性疾病和腫瘤的防治提供了新的思路。NShc是Shc家族的新成員，是一

2、種銜接蛋白分子，一般認為它主要傳導神經(jīng)營養(yǎng)因子信號，維持神經(jīng)細胞的存活，在神經(jīng)細胞的發(fā)展過程中通過抑制細胞凋亡保護神經(jīng)細胞。最近還發(fā)現(xiàn)NShc對許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展起重要作用，尤其是成神經(jīng)細胞瘤和甲狀腺癌〔1，2〕。本文就NShc蛋白的功能研究進行綜述?！　?Shc家族結構特點Shc家族包括ShcA、ShcB（又稱為Sck/Sli）和ShcC(又稱為NShc或Rai)三個基因成員，它們編碼6種Shc銜接蛋白分子〔3〕。ShcA編碼3個分子：p52ShcA、p46ShcA和p66ShcA；ShcB只

3、編碼一個分子p68ShcB；ShcC編碼兩種蛋白，分別為p64NShc和p52NShc〔4～6〕。Shc家族蛋白在結構上都具有特有結構域PTBCH1SH2，PTB16和SH2是兩個磷酸酪氨酸結合區(qū)域，而CH1含有酪氨酸磷酸化位點是Shc蛋白信號輸出的區(qū)域，而p66ShcA和p64ShcC在氨基末端含有一個CH2區(qū)域〔3〕。最近又發(fā)現(xiàn)了Shc家族的兩個新成員ShcD和RaLP〔2，6〕。　　2NShc蛋白的一般分布特點及其神經(jīng)保護作用　　一般認為NShc特異性地表達于神經(jīng)細胞。在早期的神經(jīng)組

4、織（主要包含神經(jīng)干細胞和神經(jīng)祖細胞）中檢測不到NShc，此時的神經(jīng)細胞大量表達ShcA。隨著神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，神經(jīng)干細胞/神經(jīng)祖細胞逐漸分化為成熟的神經(jīng)細胞，NShc也逐漸取代ShcA在神經(jīng)細胞中大量表達〔8〕。雖然NShc的表達僅局限于未成年和成年動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但NShc在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的表達水平也不均一，在丘腦內(nèi)的含量最高，在大鼠海馬內(nèi)也有較高的表達。這種分布特點和NShc的功能相對應，NShc主要起神經(jīng)保護作用，維持神經(jīng)元的存活，這在許多基因敲除和基因突變的試驗中已被證實；此外，N

5、Shc在神經(jīng)細胞發(fā)育過程中促使神經(jīng)干細胞和神經(jīng)祖細胞的分化和增殖?！　?007年Villanacci的研究小組在人類的消化系統(tǒng)和小腸神經(jīng)系統(tǒng)（entericnervoussystem，ENS)檢測到了NShc蛋白。他們發(fā)現(xiàn)NShc在腸道神經(jīng)膠質(zhì)細胞中強陽性表達。這說明N16Shc并非特異性地表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，它在小腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中也扮演著重要的角色〔9〕?！　?與NShc蛋白相關的信號傳導機制　　3.1NShc與神經(jīng)營養(yǎng)因子　　神經(jīng)營養(yǎng)因子及其受體在胚胎期神經(jīng)細胞的分化和成熟神經(jīng)細胞的存

6、活中扮演著核心的角色，主要的神經(jīng)營養(yǎng)因子包括腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brainderivedneurotrophicfactor，BDNF)，神經(jīng)膠質(zhì)細胞性營養(yǎng)因子(glialcelllinederivedneurotrophicfactor，GDNF)，神經(jīng)生長因子(nervegrowthfactor，NGF)等，其中BDNF和GDNF是最為重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子〔3，10〕。NTs效應主要通過受體酪氨酸激酶Trks調(diào)節(jié)，Trks的亞體TrkA、TrkB和Ret分別是NGF、BDNF和GDNF的高親和力

7、受體〔10〕。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中NShc可以傳導BDNFTrkB信號。有人認為NShc通過PI3KAkt通路調(diào)節(jié)下游信號，當視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞遭受NMDA刺激損傷時，NShc通過PI3KAkt通路增強了BDNF介導的神經(jīng)保護功能〔6〕。也有人認為NShc通過Grb2或Crk傳導下游信號，但NShc和Grb2親和力不高，另一個位點結合Crk，具體的分子機制還有待于進一步研究。GDNF主要通過酪氨酸激酶Ret的激活維持神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和存活。當神經(jīng)細胞被低濃度的GDNF刺激時，NShc的神經(jīng)保

8、護存活效應依賴N16Shc的磷酸化和Ret的活化。發(fā)育中的神經(jīng)細胞的活化依賴GDNF，GDNF與其相應的受體Trk和Ret結合，活化的受體通過PI3KAkt和RasMAPK傳導通路刺激神經(jīng)細胞的存活〔11〕。　　3.2NShc與PI3KAkt信號通路　　NShc的神經(jīng)保護功能主要依靠Ret和TrkB介導的PI3KAkt信號通路。NShc是Ret的生理底物，在培養(yǎng)的神經(jīng)細胞和突變試驗中得到證實〔5〕，PI3KAkt通路對中樞和外周神經(jīng)的存