樹(shù)突狀細(xì)胞與免疫調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展

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1、樹(shù)突狀細(xì)胞與免疫調(diào)節(jié)的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】樹(shù)突狀細(xì)胞;自身免疫性疾病;免疫耐受1973年Steiman和Cohn［1］首次從脾臟中分離出一類與粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞形態(tài)和功能都不同的白細(xì)胞,因其細(xì)胞膜向外伸出,形成與神經(jīng)細(xì)胞軸突相似的膜性樹(shù)狀突起,故而命名為樹(shù)突狀細(xì)胞(dendriticcells,DCs)。此后的研究發(fā)現(xiàn)DCs在免疫應(yīng)答的首要環(huán)節(jié)-抗原提呈中起著重要的作用，是目前公認(rèn)的體內(nèi)功能最強(qiáng)大的專職性抗原提呈細(xì)胞(antigen-presentingcell,APC)。它能激活靜息型T細(xì)胞，主要參與細(xì)胞免疫和T細(xì)胞依賴的體液免疫反應(yīng)，在維持機(jī)體自身免疫耐受和活化外周T、B

2、淋巴細(xì)胞中發(fā)揮重要作用,與炎癥反應(yīng)、自身免疫性疾病、移植免疫及腫瘤治療關(guān)系密切?！　?DCs的生物學(xué)特性DCs是具有典型的樹(shù)突狀形態(tài)、膜表面高表達(dá)MHC-I類和MHC-Ⅱ類分子、能移行至淋巴器官,刺激靜息型T細(xì)胞增殖活化，并且具有一些相對(duì)特異性表面標(biāo)志的一類細(xì)胞?！　?.1DCs的來(lái)源與分布　　DCs起源于骨髓CD34+細(xì)胞,數(shù)量極少,僅占人外周血的1%以下,占小鼠脾細(xì)胞的0.2%～0.5%［2］。DCs前體細(xì)胞由骨髓進(jìn)入外周血,再分布到全身各組織,根椐其移行部位不同而命名不同:(1)濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞（Folliculardendriticcell,FDC）：其樹(shù)突能有效地捕捉復(fù)合形

3、式的抗原,并將抗原長(zhǎng)期保留在其表面,以維持二級(jí)濾泡的記憶功能,也與B記憶細(xì)胞的產(chǎn)生有關(guān);(2)并指狀樹(shù)突細(xì)胞(interdigitatingdendriticcells，IDC)：定位于淋巴組織胸腺依賴區(qū),是淋巴組織胸腺依賴區(qū)的重要APC,其表面缺乏Ig受體和C3受體,但富含MHCI類和Ⅱ類抗原;(3)朗格漢斯細(xì)胞(Langerhanscell,LC)：位于皮膚和胃腸上皮層,是這些部位的重要APC,其表面有豐富的MHCI類和Ⅱ類抗原,胞漿內(nèi)有birbeck顆粒,為L(zhǎng)C的重要特征;(4)隱蔽細(xì)胞(veiledcells)：分布于輸入淋巴管?！　?.2DCs的分化發(fā)育　　一般認(rèn)為成熟D

4、Cs是已知最強(qiáng)的專職APC，在機(jī)體內(nèi)可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。但隨著對(duì)DCs發(fā)育、分化和功能認(rèn)識(shí)的不斷深入，發(fā)現(xiàn)DCs的來(lái)源、表型及其功能都具有明顯的多樣性和異質(zhì)性。根據(jù)DCs的來(lái)源、功能和分布可將DCs分為髓系DCs和淋巴系DCs［3］，前者與單核細(xì)胞、粒細(xì)胞有共同的祖細(xì)胞,而后者與T細(xì)胞、B細(xì)胞有共同的前體細(xì)胞。近年在人胎肝、臍血、骨髓、脾臟、人外周血以及小鼠的骨髓和外周血中分離出髓系前體,在體外合適的培養(yǎng)條件及刺激因素下獲得了具有典型形態(tài)、表型及功能的DCs。目前淋巴系DCs的分化發(fā)育過(guò)程尚不十分清楚,有研究表明IL-3能刺激淋巴系前體獲得淋巴系DCs［4］。髓系DCs的分化發(fā)育

5、分為4個(gè)階段:前體階段、未成熟DC(immatureDC,iDC)、遷移期和成熟DC(matureDC,mDC)，不同分化階段的DCs功能不同。正常情況下絕大多數(shù)體內(nèi)DCs(主要位于非淋巴組織)處于非成熟狀態(tài),未成熟的DCs僅表達(dá)低水平的MHC分子、協(xié)同刺激分子（CD80、CD86）和粘附分子（CD40、CD44、CD54）等,且體外激發(fā)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)(mixedlymphocytereaction,MLR)的能力較弱,但具有極強(qiáng)的攝取和加工處理抗原的能力。在攝取抗原后或接受某些刺激因素(如LPS、IL-1β、TNF-α)后,可以分化成熟。成熟DCs表達(dá)高水平的MHC分子、協(xié)同刺

6、激分子和黏附分子、整合素(β1、β2)及特征性標(biāo)記(CD1a、CD11c、CD83)等,并能分泌IL-12、IL-21、IL-26、IL-28、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IFN-α等細(xì)胞因子,同時(shí)激發(fā)MLR能力很強(qiáng),但抗原攝取能力大大下降。DCs在成熟過(guò)程中同時(shí)發(fā)生遷移,由外周組織進(jìn)入次級(jí)淋巴器官,在CD40L的作用下,分泌Th1型細(xì)胞因子,有效地將抗原提呈給初始T細(xì)胞并使之激活,促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答?！　?DCs誘導(dǎo)的免疫激活DCs是目前體內(nèi)功能最強(qiáng)大APC,既能活化CD4+T細(xì)胞又能活化CD8+T細(xì)胞［5,6］。不同成熟程度的DCs具有不同的生物學(xué)功能。外源性抗原進(jìn)入體

7、內(nèi),被未成熟DCs捕獲后,加工成抗原肽,這些抗原肽被呈遞給DCs表面的MHC-Ⅱ類復(fù)合物。而內(nèi)源性抗原,首先被蛋白酶分解為肽,然后在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上組裝成穩(wěn)定的MHC-Ⅰ肽復(fù)合物,再呈遞到DCs表面。未成熟DCs主要通過(guò)TLR-NF-kB途徑［7,8］識(shí)別并捕獲抗原,然后遷移至次級(jí)淋巴器官并成熟，成熟DCs的主要任務(wù)是抗原提呈。在DCs轉(zhuǎn)移并成熟化過(guò)程中,表現(xiàn)為DCs抗原攝取能力下調(diào),但加工、呈遞抗原的能力上調(diào)［9］，同時(shí)其表面MHC-Ⅰ及MHC-Ⅱ類分子及CD80、CD86