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1、醫(yī)藥衛(wèi)生醫(yī)藥制劑2016年1月第3期·87·?HDAC抑制劑在抗腫瘤研究中的進(jìn)展1，2?孫益銘艾曉杰1.上海交通大學(xué)農(nóng)業(yè)與生物學(xué)院（上海市獸醫(yī)生物技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室），上海2002402.中國科學(xué)院上海藥物研究所，上海201203摘要：組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylasea）可將賴氨酸殘基上的乙酰基去除。HDAC表達(dá)或功能異常常導(dǎo)致細(xì)胞惡性變化。組蛋白去乙酰化酶抑制劑通過增加細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙?；潭?，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞分化和（或）凋亡，因此已成為腫瘤靶向治療的研究新熱點(diǎn)。目前已有四個(gè)組蛋白去乙酰化酶抑制劑
2、上市，數(shù)十個(gè)HDAC抑制劑正處于針對(duì)實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤的臨床研究階段。綜述提及了HDAC抑制劑的發(fā)展現(xiàn)狀遇到的問題及該類抑制劑臨床廣泛應(yīng)用的可能。關(guān)鍵詞：HDAC抑制劑；去乙酰化；QT間期延長；靶向治療中圖分類號(hào)：R96文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1671-5608（2016）3-0087-02組蛋白乙?；?去乙?；揎検腔蜣D(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵為成功，目前已有五個(gè)抑制劑上市。除了2006年被FDA批機(jī)制之一，這種修飾作用分別由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（HAT）準(zhǔn)的口服SAHA外，近年來，特別是2014、2015年又有兩個(gè)和組蛋白去乙?；福℉
3、DACs）來完成。HAT促使染色體的解抑制劑被FAD批準(zhǔn)上市。其中LBH589更是突破了原有HDAC聚，激活轉(zhuǎn)錄；而HDACs則封閉DNA，抑制轉(zhuǎn)錄過程。最近抑制劑僅用于T細(xì)胞淋巴瘤的治療，其適應(yīng)癥為多發(fā)性骨髓的多項(xiàng)研究表明，HAT/HDACs平衡的紊亂不僅會(huì)使基因表達(dá)瘤。我國在該領(lǐng)域也取得較好成績，深圳微芯生物科技公司失控與一些以慢性纖維化為主要特征的疾病相關(guān)，如特發(fā)性開發(fā)的西達(dá)本胺也在2015年成功面試，從已有結(jié)果看來該肺纖維化（IPF）、慢性腎臟疾病、心力衰竭、系統(tǒng)性硬化藥的不良反應(yīng)主要為血液毒性、消化道毒性及乏力。其中血
4、等，更可導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。因此，關(guān)于HDACs及組蛋白去乙液毒性可以通過血常規(guī)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，給予相應(yīng)對(duì)癥治療后可好?；敢种苿℉DACi）在這些疾病病因及治療中的研究特轉(zhuǎn)。消化道毒性和乏力多為輕中度，在經(jīng)過對(duì)癥治療后通常別是其在腫瘤中的應(yīng)用受到越來越多的關(guān)注?？梢院棉D(zhuǎn)，不影響繼續(xù)用藥。因此其安全性優(yōu)于國際同類藥1HDAC的生物學(xué)功能及分類物。該化合物為口服用藥，具有更方便的臨床服藥方式和更組蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylases，HDACs）好依從性。是能催化組蛋白氨基末端特定的賴氨酸殘基上乙?；瞥沟萌旧|(zhì)致密
5、卷曲，基因的轉(zhuǎn)錄受到抑制的一組蛋白酶。新藥研發(fā)企業(yè)靶點(diǎn)主要適應(yīng)癥狀態(tài)目前發(fā)現(xiàn)的HDACs有18種，根據(jù)其與酵母HDACs的同源性，Vorinostat亞細(xì)胞定位及酶的催化活性被分為4大類。第1類包括皮膚T細(xì)胞2006年（SAHA，MerckPan-HDACHDAC1、HDAC2、HDAC3和HDAC8，廣泛地表達(dá)于體內(nèi)的各種淋巴瘤上市MK0683）組織中，這類HDACs主要存在于細(xì)胞核中。第2類包括HDAC4、RomidepsiHDAC5、HDAC6、HDAC7、HDAC9、HDAC10，它們只在體內(nèi)特定皮膚T細(xì)胞2011年n（
6、FK-228，CelgeneHDAC1/2的組織中表達(dá)，主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，但是它們也可以穿梭淋巴瘤上市Depsipeptide）到細(xì)胞核內(nèi)。第3類HDACs是釀酒酵母sir基因的同源物，belinostat外周T細(xì)胞2014年共有7個(gè)成員，分別為SIRT1-7。第4類HDAC只有HDAC11，CuragenHDAC1/2（PXD101）淋巴瘤上市它和第1、2類都有部分同源。其中工、Ⅱ和Ⅳ類HDACs擁西達(dá)本胺有相似的組成結(jié)構(gòu)，均以Zn2+作為酶的輔基，而Ⅲ類HDACs[1]（Chidamide深圳微HDAC1/2/3/1外周T
7、細(xì)胞2015年的輔基是NAD+。，愛譜沙芯生物0淋巴瘤上市2HDAC和腫瘤/epidaza）惡性腫瘤發(fā)生的原因從根本上說是基因表達(dá)系統(tǒng)的紊Panobinostat亂，包括了癌基因、抑癌基因以及與DNA修復(fù)有關(guān)的基因等。HDAC（MOLT-4多發(fā)性骨髓2015年（Farydak，Novartis隨著表觀遺傳學(xué)得不斷發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到幾乎所有的惡cells）瘤上市LBH589）性腫瘤都有表觀遺傳的異常，它與基因改變共同引起腫瘤的發(fā)生。惡性腫瘤發(fā)生中涉及的表觀遺傳現(xiàn)象主要包括DNA甲基化異常、組蛋白修飾及它們相互作用造成的非編碼RN
8、A異4最新的HDACi的進(jìn)展現(xiàn)狀常表達(dá)和染色體重塑等，這些表觀的變化使某些基因出現(xiàn)異DAC抑制劑的研發(fā)腳步并未減慢，目前臨床在研的該類常激活或沉默，從而使細(xì)胞的生長進(jìn)入不受控制狀態(tài)。腫瘤抑制劑仍有十余個(gè)，臨床前品種則更為豐富。目前該類抑制的發(fā)生發(fā)展與HDACs密
