保肝藥物思美泰作用和機(jī)制探討.ppt

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1、思美泰?在健康及受損肝臟中的作用及新機(jī)制探討肝細(xì)胞攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)功能↓膽汁粘稠性↑膽管阻塞微粒體功能↓膽酸羥化↓肝細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)改變、膜流動(dòng)性↓Na+-K+-ATP酶↓肝細(xì)胞骨架功能和完整性受損毛細(xì)膽管收縮無(wú)力膽汁淤積許國(guó)銘中華消化雜志2000；20（5）：336肝內(nèi)膽汁淤積形成機(jī)制磷脂甲基化異常影響膜流動(dòng)性和膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)AriasIM.Iontransportintoandoutoftheliver;1983Na+-K+ATP酶活性降低和膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)障礙細(xì)胞骨架功能破壞導(dǎo)致膽汁分泌障礙微管破壞微絲破壞連接系統(tǒng)受損S－腺苷蛋氨酸：重要的活性物質(zhì)S-腺苷蛋氨酸（SAMe）已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了近50年。人們對(duì)它的認(rèn)識(shí)已

2、經(jīng)從“甲基供體”逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檎{(diào)控肝細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡和分化的重要代謝物。SAMe對(duì)于生物體進(jìn)程有著廣泛的影響，從金屬解毒和兒茶酚胺的代謝，到膜流動(dòng)性、基因表達(dá)、細(xì)胞生長(zhǎng)、分化以及凋亡，所有這些被Cantoni稱之為“S-腺苷蛋氨酸的王國(guó)”SAMe提供多種基團(tuán)與含CBS結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)結(jié)合SAMe基反應(yīng)甲基反應(yīng)與mRNA核開(kāi)關(guān)結(jié)合多胺合成SAMe（思美泰?）的分子結(jié)構(gòu)SAMe的代謝參與多種反應(yīng)THF:四氫葉酸；5,10-MTHF:5,10-亞甲基四氫葉酸；5-MTHF:5-甲基四氫葉酸;NADP-:輔酶Ⅱ；NADPH:還原性輔酶Ⅱ；SAH:S-腺苷同型半胱氨酸;MTA:S-腺苷蛋氨酸SAMe的作用機(jī)

3、制：MTA的作用SAMe對(duì)于細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡，腫瘤壞死因子α表達(dá)的種種作用，MTA(甲硫腺苷)也能夠起到相同的作用。SAMe在體外非常不穩(wěn)定，半衰期很短，很快就轉(zhuǎn)變成MTA。相反的是，MTA非常穩(wěn)定，很快被吸收。SAMe是甲基供體，多胺合成的前體，而MTA則抑制甲基化和多胺合成。SAMe對(duì)AMPK活性的調(diào)節(jié)HGFAMP脂肪酸合成酶肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子代謝SAMeAMPKPSAMe可能通過(guò)調(diào)節(jié)AMPK的磷酸化，從而來(lái)調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)及糖類代謝平衡以及肝細(xì)胞的生長(zhǎng)。HGF:肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子AMP：腺苷一磷酸AMPK:AMP激活蛋白激酶SAMe對(duì)肝細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)控HGPAMPK磷酸化HuR細(xì)胞周期蛋白D1DNA

4、合成激活SAMe蛋白磷酸酶激活抑制HGP：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子；AMPK:腺苷一磷酸激活蛋白激酶外源性的SAMe的攝入，可以防止肝切除術(shù)后SAMe的急速下降，此時(shí)肝臟DNA的合成被抑制。此外，外源性SAMe還能防止大鼠肝細(xì)胞癌的發(fā)生，抑制肝癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，阻斷肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子的促有絲分裂作用。在肝細(xì)胞中，SAMe的水平和細(xì)胞分化狀態(tài)有關(guān)，靜息狀態(tài)細(xì)胞SAMe含量高，而增值殖的肝細(xì)胞中SAMe的含量低。SAMe調(diào)控肝細(xì)胞的凋亡SAMe和MTA對(duì)于正常肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞凋亡不同作用的兩種機(jī)制。PP1分解亞基mRNASR蛋白去磷酸化調(diào)控SAMeMTA誘導(dǎo)肝細(xì)胞Bcl-xL抗細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞(HepG2)

5、Bcl-xs促細(xì)胞凋亡目標(biāo)基因拼接甜菜堿甲基轉(zhuǎn)移酶甲硫氨酸抑制SAMe缺乏加重肝病的進(jìn)程氧化應(yīng)激、CYP4502E1線粒體功能肝損傷（肝癌、脂肪肝）基因敲出小鼠模型顯示，肝臟長(zhǎng)期缺少SAMe會(huì)使肝臟易于發(fā)生損傷，出現(xiàn)脂肪性肝炎以及肝細(xì)胞癌MAT活性SAMeSAMe用于肝臟疾病的治療動(dòng)物試驗(yàn)證明－SAMe可用于：治療酒精性肝病，減少GSH的損耗及肝損傷；改善半乳糖、對(duì)乙酰氨基酚以及硫代乙酰胺誘導(dǎo)的肝臟毒性和以及缺血再灌注誘導(dǎo)的肝損傷；減少四氯化碳所造成的肝纖維化；減少動(dòng)物肝細(xì)胞癌模型肝細(xì)胞增生。SAMe用于肝臟疾病的治療醫(yī)療保健研究和質(zhì)量機(jī)構(gòu)支持SAMe用于：減輕瘙癢癥；妊娠期膽汁淤積；其它

6、原因的高膽紅素血癥。SAMe代謝障礙導(dǎo)致肝病發(fā)生Gnmt基因敲除小鼠和GNMT基因突變的病人中，均顯示出SAMe代謝的減弱，這一現(xiàn)象會(huì)導(dǎo)致脂肪性肝炎，加劇肝細(xì)胞凋亡，纖維化，發(fā)生肝細(xì)胞癌癥。GNMT的多態(tài)性（1289位的胞嘧啶突變?yōu)樾叵汆奏ぃ┡c肝細(xì)胞癌相關(guān)。肝臟需要維持一定數(shù)量的SAMe，SAMe太多或太少都將導(dǎo)致肝損傷。SAMe的未來(lái)研究方向闡明SAMe代謝減弱是如何導(dǎo)致肝損傷的分子機(jī)制，那么這將有助于找出SAMe的新靶點(diǎn)；研究SAMe藥理劑量的作用機(jī)制以及哪些作用是由MTA介導(dǎo)的；SAMe的作用（可能是MTA）在化學(xué)預(yù)防肝細(xì)胞癌上值得研究，包括確定最合適的劑量以及哪些病人將收益于此；謝

7、謝！膽汁淤積時(shí)肝細(xì)胞受累部位基側(cè)膜肝細(xì)胞內(nèi)毛細(xì)膽管膜病毒性肝內(nèi)膽汁淤積癥√√√藥物性肝內(nèi)膽汁淤積癥√√√新生兒黃疸√√√Byler病√感染致肝內(nèi)膽汁淤積癥√√全腸道外營(yíng)養(yǎng)致膽汁淤積癥√√手術(shù)致膽汁淤積癥√√膽管阻塞√√√StiegerB,etal.CurrOpinionBiol1998；10:462-467