自由基損傷學(xué)說及抗氧化劑.ppt

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1、廣東藥學(xué)院藥理系自由基損傷學(xué)說及抗氧化劑周四桂1鐵器在空氣中暴露日久會(huì)生銹，潔白的銀器也會(huì)由于氧化變黑。人的機(jī)體與金屬一樣也會(huì)受到氧化而導(dǎo)致“生銹”，罪魁就是自由基。21956年英國分子生物學(xué)家Harman首次提出：“氧化應(yīng)激決定壽命”，即自由基衰老學(xué)說，認(rèn)為衰老是自由基引起的組織隨機(jī)毒害的結(jié)果。Harman,D.J.Gerontol.1956;11:298-300氧化應(yīng)激是由于氧自由基過量生成和(或)細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)受損,導(dǎo)致氧自由基及其相關(guān)代謝產(chǎn)物過量聚集,從而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生多種毒性作用的病理狀態(tài)。3生成增加，消除減少PhysiolRev.2002;82:47–95.4Free

2、RadicalBiology&Medicine(IF=5.423)FreeRadicalRes(IF=2.878)AntioxidRedoxSignal(IF=8.456)RedoxReport(IF=1.732)Journalsofimpactfactor5ImpactFactorDistributionsIF>10.0=102journals(1.6%)EliteIF>5.0=228journals(3.6%)ExcellentIF>3.0=597journals(9.3%)VeryGoodIF>2.0=869journals(13.5%)GoodIF>1.0=2,020jou

3、rnals(31.5%)FairIF<1.0=2,601journals(40.5%)PoorFromatotalof6,417SCIindexedjournalsasofMarch,20086自由基的概念7自由基（Freeradicals）是指外層電子軌道帶有一個(gè)或多個(gè)未成對(duì)電子的分子、原子、離子或者基團(tuán)。8活性氧（ROS）是指分子氧在還原過程中的一系列中間產(chǎn)物?；钚匝醢ㄒ宰杂苫问酱嬖诤筒灰宰杂苫问酱嬖诘木哂懈呋钚缘闹虚g產(chǎn)物。O2·-H2O2OH·SODCat活性氧自由基活性氧自由基GPX9常見自由基的理化性質(zhì)10常見自由基活性氧（ReactiveOxygenSpecie

4、s,ROS）活性氮（ReactiveNitrogenSpecies，RNS）以碳、氧、氮或硫原子為中心的自由基11活性氧（ROS）O2·-H2O2OH·SODCatNO.+O2·-→ONOO-活性氮（RNS）過氧亞硝基陰離子12超氧陰離子(O2·-)化學(xué)性質(zhì)：O2·-在細(xì)胞內(nèi)可直接導(dǎo)致DNA損傷，并可使過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶和肌酸激酶失活，其細(xì)胞毒性作用主要通過衍生產(chǎn)生H2O2和OH·。清除：細(xì)胞內(nèi)有SOD起清除作用。13過氧化氫(H2O2)化學(xué)性質(zhì)：H2O2的性質(zhì)較穩(wěn)定，半衰期最長，可以穿透大部分細(xì)胞膜，因而可以發(fā)揮重要的信使功能，但這一特性也增加了其細(xì)胞毒作用。清除：H

5、2O2在體內(nèi)可經(jīng)過氧化氫酶作用降解為水和氧氣?！伴L效”“穩(wěn)定”14羥自由基(OH·)化學(xué)性質(zhì)：OH·是已知活性最強(qiáng)的氧化劑，化學(xué)性質(zhì)極為活潑，幾乎可以與所有細(xì)胞成分發(fā)生反應(yīng)，對(duì)機(jī)體危害極大。但是由于其作用范圍小，僅能與它的鄰近的分子反應(yīng)。清除：主要通過抗壞血酸、GSH（或其他的硫醇）、褪黑色素、NADPH等活性物質(zhì)及細(xì)胞色素P450體系降解和清除?！皦勖獭薄胺€(wěn)定差”15過氧亞硝基陰離子（ONOO-）化學(xué)性質(zhì)：ONOO-作為一種強(qiáng)氧化劑，可以介導(dǎo)蛋白巰基和非蛋白巰基的氧化，并可氧化細(xì)胞膜脂、蛋白及DNA，導(dǎo)致細(xì)胞損傷和疾病的發(fā)生或介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。降解：在堿性條件下，ONOO-比較穩(wěn)定

6、。一旦質(zhì)子化，立即分解產(chǎn)生類羥基和NO2自由基。1617機(jī)體對(duì)自由基的防御1819氧化應(yīng)激與心血管疾病20在生理情況下活性氧可維持在極低水平，參與機(jī)體生長發(fā)育的調(diào)控，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘導(dǎo)增殖與分化、誘導(dǎo)凋亡，調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)等多種生理過程，在生物體內(nèi)發(fā)揮著重要的功能。生成增加，消除減少機(jī)體損傷21動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化性血管病中最常見的一種。動(dòng)脈內(nèi)膜積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣。引起管壁增厚變硬、失去彈性和管腔縮小。2223氧化應(yīng)激與動(dòng)脈粥樣硬化ATVB.2005;25:29-38.24AT1ReceptorAngIIThrombinPDGFTNF-αNADPHOxidaseAcitvityO2.-

7、NADPH氧化酶與動(dòng)脈粥樣硬化AT1ReceptorAntagnoistLackofp47phox25氧化應(yīng)激與高血壓26自由基的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑27氧自由基參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路EGFReceptorProteinTyrosinePhosphatasesInsulinReceptorKinaseActivityCytoplasmicProteinKinasesMAPKCascadesProteinKinaseCIsoformsCytosolicCa2+Concentratio