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1、第43卷第6期精細(xì)化工中間體Vol.43No.62013年12月FINECHEMICALINTERMEDIATESDecember2013!!!!!!!!!!!!!醫(yī)藥及中間體!!!!!!!!!!!!!特拉匹韋中間體的合成王玉琴（常州吉恩化工有限公司，江蘇常州213127）摘要：L-環(huán)己基甘氨酸甲酯與吡嗪-2-甲酰氯進(jìn)行酰胺化反應(yīng)后水解成（2S）-2-環(huán)己基-N-（2-吡嗪基羰基）甘氨酸，再與L-叔亮氨酸甲酯縮合，最后經(jīng)水解得到特拉匹韋關(guān)鍵中間體（2S）-2-環(huán)己基-N-（2-吡嗪基羰基）甘氨酰-3
2、-甲基-L-纈氨酸，總收率68.3%。關(guān)鍵詞：（2S）-2-環(huán)己基-N-（2-吡嗪基羰基）甘氨酰-3-甲基-L-纈氨酸；特拉匹韋；中間體；合成中圖分類號：O624.5文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1009-9212（2013）06-0033-04SynthesisofanIntermediateofTelaprevirWANGYu-qin（GenChem（Changzhou）Co.，Ltd.，Changzhou213127，China）Abstract：（S）-2-（（S）-2-Cyclohexyl-2-
3、［（pyrazine-2-carbonyl）-amino］-acetylamino）-3，3-dimethyl-butyricacid，thekeyintermediateforTelaprevir，wassynthesizedfromL-cyclohexylglycinemethylesterbyreactionwith2-pyrazinecarbonylchloride，followedbyhydrolysis，condensationwithL-tert-leucinemethylester，
4、andhydrolysisoftheester.Theoverallyieldofthetargetproductwas68.3%.Keywords：（S）-2-（（S）-2-cyclohexyl-2-［（pyrazine-2-carbonyl）-amino］-acetylamino）-3，3-dimethyl-butyricacid；Telaprevir；intermediate；synthesis1前言丙型肝炎（HCV）是由丙型肝炎病毒引起的一種世界性疾病，是死亡率全球第十、中國第五的傳染病，主
5、要通過血液、針刺、吸毒、性接觸、母嬰等途徑傳染。2011年9月21日，歐盟批準(zhǔn)由Janssen制藥公司與Vertex制藥和MitsubishiTanabe制藥聯(lián)合開發(fā)的丙肝治療新藥特拉匹韋（Telaprevir）上市。（2S）-2-環(huán)己基-N-（2-吡嗪基羰基）甘氨酰-3-特拉匹韋是蛋白酶抑制劑，和PEG化的干擾素α甲基-L-纈氨酸是合成特拉匹韋的重要中間體（1）。以及利巴韋林聯(lián)合使用，用于治療基因1型慢性丙它的英文名：（S）-2-（（S）-2-Cyclohexyl-2-［（Pyrazine-肝。歐
6、盟藥物管理局稱“特拉匹韋與PEG化的干2-Carbonyl）-Amino］-Acetylamino）-3，3-Dimethyl-擾素α以及利巴韋林聯(lián)合使用可以顯著提高丙肝ButyricAcid，CAS：［402958-96-7］，分子式：患者的治愈率，并且可以縮短治療療程?！毖芯勘鞢19H28N4O4，分子量：376.45，白色固體，結(jié)構(gòu)式明，特拉匹韋可以有效提高丙肝治療的效率，療程如下。［1］可由標(biāo)準(zhǔn)的48周縮減至24周。作者簡介：王玉琴（1967-），女，江蘇常州人，高級工程師，碩士，從事生產(chǎn)管
7、理技術(shù)研發(fā)工作。收稿日期：2013-11-1534精細(xì)化工中間體第43卷特拉匹韋中間體1較早是由EliLilly公司合成，以氨基保護(hù)的L-環(huán)己基甘氨酸為起始原料，在縮合劑作用下與L-叔亮氨酸甲酯鹽酸鹽反應(yīng)得到氨基保護(hù)的L-環(huán)己基甘氨酰-L-叔亮氨酸甲酯，脫保2.2儀器與試劑［2-3］護(hù)后，再與吡嗪-2-羧酸縮合，最后醇解得1。儀器：1260型液相色譜儀（美國安捷倫公司）、［4］Znabet等從L-環(huán)己基甘氨酸甲酯出發(fā)，先Avance400型核磁共振儀德國Bruker公司）、與吡嗪-2-羧酸在縮合劑作
8、用下縮合，醇解后再與WZZ-3型自動旋光儀（上海精科儀器優(yōu)先公司）。L-叔亮氨酸甲酯在縮合劑作用下縮合，經(jīng)醇解后試劑：L-環(huán)己基甘氨酸甲酯鹽酸鹽、L-叔亮得到1。氨酸甲酯均為自制；吡嗪-2-羧酸、草酰氯、1-乙［4］筆者參考文獻(xiàn)，先將L-環(huán)己基甘氨酸甲酯基-（3-二甲基氨基丙基）碳二亞胺鹽酸鹽（EDC鹽鹽酸鹽（2）用三乙胺游離出酯3，與吡嗪-2-甲酰酸鹽）、1-羥基苯并三氮唑（HOBT）、三乙胺、氯（5，由吡嗪-2-羧酸（4）與草酰氯反應(yīng)而得）N，N-二甲基甲酰胺（D
