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1、IGF-2和BCL-2基因轉錄阻斷劑抑制腫瘤生長的研究1前言1.1大腸癌、肺癌及其治療1.1.1大腸癌的流行病學及其治療1.1.1.1大腸癌的流行病學大腸癌是包括結腸各部位及直腸部位的消化系統(tǒng)惡性腫瘤。隨著經(jīng)濟的發(fā)展和生活水平的提高,大腸癌的發(fā)病率在世界范圍內呈增長趨勢。2000年世界癌[1]流行趨勢分析表明，全球結直腸癌發(fā)病率居第3位，死亡率居第4位。在經(jīng)濟發(fā)達國家,大腸癌居惡性腫瘤的第二位,在世界范圍內居第三位,男性僅次于肺癌及前列腺癌,女性僅次于肺癌和乳腺癌。從1990到1992年，我國大腸癌發(fā)病率和1973到1975年相比在大城市增長了31.95％，在上海，從
2、1972年到1994年，每年[2]平均增長率為4.2％。2000年報告指出結直腸癌死亡率在我國城市居民腫瘤中居第4位，農(nóng)村居民中居第5位，較1991年呈上升趨勢,總體仍以長江下游及東南[3]沿海的江蘇、上海、浙江、福建、臺灣及香港等較發(fā)達地區(qū)發(fā)病率較高。從大腸癌發(fā)病的部位來看，在我國低位大腸癌最多見，西方國家2/3的癌腫位于直腸和乙狀結腸,但近年來大腸癌的發(fā)病部位有向近端腸道偏移的趨勢,我國大腸癌亦有此趨勢。男女發(fā)病情況亦有差異。男性結腸癌發(fā)病率明顯上升,但直腸癌上升不明顯,女性結直腸癌發(fā)病率均無明顯增高。我國大腸癌發(fā)病年齡[4]主要向高齡化遷移，但和歐美相比我國青年
3、大腸癌患者的比例較高。大腸癌的預后較差,其5年生存率低。大腸癌標化死亡率在西歐、北美、澳洲及新西蘭國家較高,在印度、非洲及拉丁美洲國家較低。我國大腸癌的死亡率自1973年的2.37/10萬增至1993年的8.61/10萬,男性增長了84.6%,女性增長了[5]78.1%,平均年增長4.2%。目前研究結果表明大腸癌是由環(huán)境、飲食以及生活習慣和遺傳因素協(xié)同作用的結果,近年來隨著遺傳學、分子生物學及基因遺傳學方面的研究進展,在大腸癌的病因學研究中基因與環(huán)境因素的作用更為明顯。1上海交通大學碩士學位論文1.1.1.2大腸癌的治療外科手術作為大腸癌的主要治療手段至少已有一個世紀
4、的歷史,目前外科手術仍然是治療大腸癌的主要手段。其他化療、放療、生物治療、中醫(yī)中藥等輔助治療也是提高療效的重要措施。[6]對于大腸癌的治療，目前手術切除仍是首選治療方法。當代腫瘤外科進展迅速,手術日趨標準和微創(chuàng),并且進行了廣泛淋巴結清掃、多臟器聯(lián)合切除等擴大根治的嘗試,但局部進展期大腸癌目前的療效仍不能令人滿意。而且在可切除的結直腸癌患者中，大約50%患者將會復發(fā)，其中絕大部分患者將失去再治愈[7]的機會。此外研究較多、效果較好的是外科和放射的綜合療法，它包括在手術前后等時間段“三明治式”的放射治療。目前，化學治療也越來越受到重視，主要是一些典型藥物的聯(lián)合治療,包括5
5、-氟尿嘧啶(5-Fu)、四氫葉酸(CF,leucovorin)和依力替康(CPT11,irinotecan)或奧沙利鉑[8][9](oxaliplatin,L-OHP)等。聯(lián)合化療具有提高療效、降低或不增加毒性、減少或延緩耐藥性出現(xiàn)等優(yōu)點。FDA批準的兩個分別以EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor,表皮生長因子受體)VEGF(vascularendothelialgrowthfactor,血管內皮生長因子)為分子靶點[10][11]的單克隆抗體cetuximab和bevacizumab預示大腸癌治療進入靶向治療的新時期。反義RNA可以靶
6、向抑制目標RNA的活性，可以應用在抗腫瘤上。用Ribbonantisense(RiAS)拮抗端粒酶的RNA，可抑制端粒酶的活性，并抑制大腸癌的[12][13]生長。范瑋等也證明反義RNA能拮抗核苷酸切除修復基因XPA，提高順鉑化療的效果。雖然陸續(xù)地有新藥出現(xiàn)，但是由于大腸癌對上述藥物的敏感性還不夠，因此其療效還是相當有限的，另外上述藥物還均可引起不同程度的副作用包括急慢性腹瀉、腹痛、腸痙攣、白血球減少以及手足癥(hand-footsyndrome)等癥狀，因此抗大腸癌藥物仍具有廣闊的研究前景。決策資源公司的新研究《結腸立腸癌》中指出：在7個主要醫(yī)藥市場（美國、法國、德
7、國、意大利、西班牙、英國和日本）中，結腸直腸癌藥物治療劑的銷售額將從2000年的6.3億美元增長到2010年的17億美元。10%的年增長率不僅反映了每一個國家中結腸直腸癌人口緩慢而穩(wěn)定增長，也反映了較新的更昂貴的藥物將用于治療患有轉移或非2IGF-2和BCL-2基因轉錄阻斷劑抑制腫瘤生長的研究轉移疾病的患者。而隨著我們國家進入老齡化社會，我國各種癌癥發(fā)病率逐漸上升。幾年來我國抗腫瘤藥物市場以17%的速度增長，據(jù)預測未來我們國家將會成為抗腫瘤藥物的最主要市場之一。預計到2010年將會有一種或兩種新出現(xiàn)的生物制品治療劑上市，用于難治的轉移性結腸直腸癌。為
