聚酰胺抑制基因轉(zhuǎn)錄研究進展_論文

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1、聚酰胺抑制基因轉(zhuǎn)錄研究進展【摘要】  聚酰胺(polyamide)是一類人工合成的小分子,能以序列特異性與DNA小溝結(jié)合,從而干擾天然轉(zhuǎn)錄因子與特定DNA序列的結(jié)合,實現(xiàn)對特定基因表達的調(diào)控。此類小分子發(fā)展迅速,近年來與烷化劑連接而提出了基因沉默新途徑,具有特異基因治療的潛力。本文總結(jié)了聚酰胺對特定基因轉(zhuǎn)錄抑制的研究進展?!娟P(guān)鍵詞】聚酰胺 啟動子 基因轉(zhuǎn)錄;轉(zhuǎn)錄因子SuppressionofGeneTranscriptionbyPolyamide——ReviewAbstractPolyamideisasyntheticsmallmolecule

2、thatrecognizespredeterminedsequencesintheminorgrooveofDNAwithaffinitiesandspecificitiescomparedtothoseofDNAbindingproteins.PolyamidecansuppressgenetranscriptionbyinterferingwiththeattachmentofnaturaltranscriptionfactorsandDNA.Thealkylatingpolyamidesrepresentanovelapproachfo

3、rsequencespecificgenesilencing,whichmightbeappliedtogenetherapy.Theresearchonsuppressionofgenetranscriptionbypolyamidewasreviewedin16/16thispaper.Keywordspolyamide;promoter;genetranscription;transcriptionfactor真核生物基因表達最重要的環(huán)節(jié)是轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控,人工合成的能夠與DNA序列識別和結(jié)合的小分子成為化學(xué)、分子生物學(xué)及醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域關(guān)注的

4、焦點之一。繼DNA、RNA反義技術(shù)和RNA干擾(RNAi)技術(shù)之后,能夠識別DNA序列的聚酰胺(polyamide)分子的研究十分引人注目[1]。聚酰胺是人工合成的小分子,由芳環(huán)通過酰胺鍵連接而成。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),這些小分子不僅具有識別DNA堿基的序列選擇性,還有易穿透細(xì)胞膜的功能[2,3]。最近報道的一些實驗表明,聚酰胺成功地抑制了一些基因的轉(zhuǎn)錄,尤其是人類免疫缺陷病毒(HIV)基因和一些腫瘤基因的轉(zhuǎn)錄,具有特異性基因治療的潛力。聚酰胺化學(xué)結(jié)構(gòu)及其與DNA的識別最初的發(fā)現(xiàn)是從抗腫瘤抗生素“偏端霉素”開始的,這是自然界存在的識別DNA的天然小分子,能

5、夠與DNA小溝(尤其是AT富集區(qū))結(jié)合。受此結(jié)構(gòu)啟發(fā),Gottefeld及一些研究者[3-7]合成了一些ImPyPyDp分子(Im=N甲基咪唑;Py=16/16N甲基吡咯;Dp=N,N二甲基丙胺),合成的兩個聚酰胺分子平面相對,與DNA小溝呈反向平行狀態(tài),每個聚酰胺分子上的酰胺鍵分別與相鄰的DNA堿基形成氫鍵,結(jié)合在DNA的WGWCW序列上(W可以是A或者T)。他們進一步用一個氨基酸分子作為連接子,將兩條反向平行聚酰胺鏈的C端與N端連接起來,形成了頭尾相連發(fā)卡狀(hairpin)聚酰胺。這種發(fā)卡狀聚酰胺與DNA的親合性比獨立的兩條聚酰胺鏈

6、提高了約400倍。幾種連接子的對比實驗顯示,由γ氨基丁酸充當(dāng)連接子時聚酰胺具有最好的親合性。進一步研究發(fā)現(xiàn),γ氨基丁酸不僅充當(dāng)連接子,還具有一定序列選擇性(γ氨基丁酸和β丙氨酸與A·T/T·A的結(jié)合性相對G·C/C·G要強200-400倍)。聚酰胺識別DNA的配對規(guī)則是:從氨基端到羧基端反向平行成對的Py/Im特異識別C·G堿基對,而Im/Py識別G·C堿基對;反向平行成對的Hp/Py(Hp=N甲基3羥基吡咯)特異識別T·A堿基對,而Py/Hp識別A·T堿基對。利用這個規(guī)則,可以針對某一段已知DNA序列設(shè)計出相應(yīng)的聚酰胺識別分子,

7、然后進行生物活性的測試與分析。聚酰胺識別DNA序列的親和力和特異性還可以通過化學(xué)方法將兩個分子連接起來本綜述由北京大學(xué)第一醫(yī)院朱平教授審校形成串聯(lián)聚酰胺而得到提高,并且這種串聯(lián)分子可以識別更長的序列。16/16不論是無細(xì)胞DNA模型,體外細(xì)胞培養(yǎng)以及動物實驗都證實聚酰胺可以抑制基因轉(zhuǎn)錄。設(shè)計的聚酰胺與DNA小溝特定序列結(jié)合(通常是基因調(diào)控區(qū)啟動子/增強子元件),阻斷真核轉(zhuǎn)錄因子(或病毒轉(zhuǎn)錄因子)與靶序列的結(jié)合,從而抑制特定基因的表達[8,9]。體外無細(xì)胞DNA實驗最初的實驗是在無細(xì)胞條件下進行的,Gottesfeld等[3]設(shè)計了含有8個環(huán)的發(fā)

8、卡狀聚酰胺,從非洲蟾蜍腎臟來源的成纖維細(xì)胞分離出染色體,該聚酰胺可以與5SRNA基因的啟動子元件結(jié)合,抑制轉(zhuǎn)錄因子TFⅢA與此元件結(jié)合,阻斷RNA聚合

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