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《MTOR抑制劑的研究進展.doc》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、1.mtor概述 mtor（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白)是蛋白激酶家族中新的一員，這類蛋白激酶又屬于磷酯酰肌醇激酶相關激酶(pikk)［1-3］。mtor是在研究免疫抑制劑雷帕霉素的過程中發(fā)現(xiàn)的，科學家在研究中發(fā)現(xiàn)結構相似的免疫抑制劑fk506和雷帕霉素能夠與相同的靶蛋白fkbp12(fk506結合蛋白)結合發(fā)揮其免疫抑制作用，但是它卻與fk506的免疫抑制機制不同，雷帕霉素與fkbp12結合形成的復合物不能與鈣調(diào)素結合，并且雷帕霉素也不能抑制t細胞的早期激活或直接減少細胞因子的合成，它是通過不同的細胞因子受體阻斷信號傳導，阻斷t淋巴細胞
2、及其它細胞由g1期至s期的進程，而fk506則是抑制t淋巴細胞由g0期至g1期的增殖［4］?！ ∮捎趍tor在細胞增殖、分化、轉移和存活中的重要地位，mtor已經(jīng)成為癌癥治療中的一個新靶點。mtor抑制劑的抗癌機制都是通過首先與fkbp-12蛋白生成復合物，此復合物再與mtor的frb區(qū)域結合由此抑制mtor的功能，從而抑制了下游的相關因子的功能，將腫瘤細胞阻滯于g1期(前dna合成期)從而使腫瘤細胞的生長受抑制并最終阻滯細胞的增殖甚至使細胞凋亡?！ ?mtor抑制劑 2.1雷帕霉素及其衍生物雷帕霉素(rapamycin,siro
3、limus,rapa,1)屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與fk506結構相似。早在1975年，從們已從吸水鏈霉菌(steoptomyceshyproscopicus)的代謝產(chǎn)物中分離出雷帕霉素，但由于其過低的抗菌活性而遭冷遇，直至1977年由于其結構與免疫抑制劑fk506相似而被發(fā)現(xiàn)同樣具有免疫抑制活性，但令人驚奇的是雷帕霉素與fk506卻有著非常不同的免疫抑制機制，這也加深了人們對t細胞活化的理解。1989年雷帕霉素作為抗移植的排斥反應的新藥進入臨床，現(xiàn)已上市。在上世紀90年代中期，由于雷帕霉素對t淋巴細胞增殖的抑制又引導人們將其用于抗腫瘤細胞治療
4、，并發(fā)現(xiàn)其同樣具有較好的抗腫瘤活性，此藥作為抗癌藥已由美國惠氏公司開發(fā)即將進入臨床［5］。 雷帕霉素的抗腫瘤活性雖強，但它有兩個嚴重的缺點：穩(wěn)定性差及溶解性差。雷帕霉素對酸或堿都不穩(wěn)定，即使在生理ph條件下雷帕霉素也會發(fā)生β-消除形成α,β-不飽和酮和發(fā)生內(nèi)酯環(huán)的水解形成β-羥基酮而活性下降。所以曾有研究者嘗試將內(nèi)酯環(huán)附近引入較大位阻的基團以及將32位的羰基還原以阻止雷帕霉素的降解。其修飾的結果表明在1位引入烷基可以延長雷帕霉素衍生物的半衰期，并且烷基的體積增大使得雷帕霉素衍生物的穩(wěn)定性增加但其fkbp結合活性也隨之劇降從而使得mtor抑
5、制活性降低；而將32位的羰基還原成羥基對穩(wěn)定性和抑制活性的影響都較?。?-7］?！ ±着撩顾厝芙庑圆畹膯栴}則導致了很難得到其蓋侖制劑或口服劑型，一直以來雷帕霉素的使用都是通過非腸道給藥系統(tǒng)。為了解決口服給藥生物利用度過低的問題，研究者試圖在雷帕霉素的結構上引人親水性的基團。將16位的甲氧基的甲基脫去或者將甲氧基替換成炔氧基可以增加雷帕霉素衍生物的穩(wěn)定性和生物利用度。而在40位的羥基上的修飾顯然對改善雷帕霉素的理化性質更為有利。 everolimus［certican,rad001,sdzrad,43-o-(2-hydroxethyl)-r
6、apamycin］everolimus（其結構如圖1所示）是novartis公司研發(fā)的水溶性比雷帕霉素好的半合成衍生物，可以口服給藥。體外免疫抑制活性比雷帕霉素低3倍，但在體內(nèi)與雷帕霉素相當。作為免疫抑制劑與環(huán)孢素有協(xié)同作用，目前處于腎移植的ⅲ期臨床試驗中；evero-limus有抑制血管內(nèi)皮細胞增殖的作用，已批準作為藥物支架的涂層藥物；everolimus也是mtor抑制劑，是作用于mtor靶位的抗腫瘤藥物，它能與細胞毒抗腫瘤藥物聯(lián)合使用，對非小細胞肺癌有實質性的效果，處在i期臨床。對黑色素瘤、直腸癌、胰腺癌有作用，口服劑量2.5mg/（
7、kg•d）［8］。 惠氏的研究人員又從rad001入手研究了將引人的羥乙基制成各種酯，比如水溶性聚乙二醇酯及將40位的羥基成二羥甲基丙酸酯(cci-779)，由此得到的衍生物不僅有與雷帕霉素相當?shù)幕钚远疫€具有適宜的理化性質?！ riad公司開發(fā)的ap23573(dimethyl-phosphinicacidc-43rapamycinester)ap23573（其結構如圖1所示）先是由計算機輔助設計出來的半合成藥物，是將40位的羥基成二甲基次磷酸酯，也是mtor抑制劑。在各種有機溶劑、不同ph水溶液、血漿和全血中都很穩(wěn)定。無
8、免疫抑制活性，但對各種癌癥都有很強的作用，可單用、也可同細胞毒藥物聯(lián)合使用。該藥由美國ariad公司生產(chǎn)，fda快速審批通道批準用于治療軟組織和骨骼惡性腫瘤。對血液癌(白血病和淋
