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《合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則.doc》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、.附件三【H】GPH11-1指導(dǎo)原則編號(hào)：合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則Word資料.合成多肽藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、前言多肽類化合物是一類重要的生物活性分子。20世紀(jì)70年代生物技術(shù)在生命科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用，使多肽等生物技術(shù)藥物的研究進(jìn)展迅速；與此同時(shí)，隨著多肽固相合成技術(shù)及高效液相色譜（HPLC）純化、分析技術(shù)等的發(fā)展，合成多肽藥物的開發(fā)也成為藥物研究中的一個(gè)活躍領(lǐng)域。采用化學(xué)合成方法制備多肽，可以對(duì)天然多肽的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，從而增加多肽與受體的親和力、選擇性，增強(qiáng)對(duì)酶降解的抵抗力或改善藥代動(dòng)力學(xué)特性，甚至由受體的激動(dòng)劑變?yōu)檗卓箘?；此外?/p>
2、新技術(shù)的發(fā)展，例如以多肽固相合成和組合化學(xué)為基礎(chǔ)的組合肽庫(kù)合成技術(shù)，使得在短時(shí)間內(nèi)獲得大量的多肽化合物成為可能，藥物篩選的效率不斷提高。因此，將會(huì)有越來越多的采用化學(xué)合成方法制備的多肽類化合物成為治療用藥物。合成多肽藥物是指采用化學(xué)合成方法制備的多肽類藥物。這類藥物的藥學(xué)研究同樣遵循國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的一般性要求。但是，由于多肽主要由氨基酸（包括天然氨基酸和非天然氨基酸）構(gòu)成，這使得多肽類藥物在制備方法、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究等方面又有與一般藥物不同的獨(dú)特問題。本指導(dǎo)原則就是在已有的相關(guān)指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上，對(duì)合成多肽藥物
3、藥學(xué)研究方面所涉及的特殊問題進(jìn)行分析，結(jié)合國(guó)內(nèi)對(duì)多肽藥物研究和評(píng)價(jià)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，提出多肽藥物藥學(xué)各項(xiàng)研究的一般性要求。當(dāng)然，具體品種研究的內(nèi)容與深度還要取決于品種本身的特性。本指導(dǎo)原則適用于采用液相或固相合成方法制備的多肽藥物。Word資料.二、合成多肽藥物藥學(xué)研究的基本考慮合成多肽藥物藥學(xué)研究的主要內(nèi)容、研究思路、研究方法及一般性的技術(shù)要求與其他類型的化學(xué)藥物基本一致。但是，由于多肽藥物的特點(diǎn)，在進(jìn)行藥學(xué)研究時(shí)還應(yīng)注意考慮以下問題。1、關(guān)于多肽（原料藥）合成工藝選擇的考慮多肽的化學(xué)合成是有機(jī)合成的一個(gè)非常特殊的分支，目前主要有液相合成和固相合
4、成兩種方法。液相合成是經(jīng)典的多肽合成方法，一般采用逐步合成或片段縮合方法。逐步合成法通常從鏈的C'末端氨基酸開始，向不斷增加的氨基酸組分中反復(fù)添加單個(gè)α-氨基保護(hù)的氨基酸。片段縮合一般先將目標(biāo)序列合理分割為片段，再逐步合成各個(gè)片段，最后按序列要求將各個(gè)片段進(jìn)行縮合。液相合成的優(yōu)點(diǎn)是每步中間產(chǎn)物都可以純化、可以獲得中間產(chǎn)物的理化常數(shù)、可以隨意進(jìn)行非氨基酸修飾、可以避免氨基酸缺失，缺點(diǎn)是較為費(fèi)時(shí)、費(fèi)力等。固相合成是將目標(biāo)肽的第一個(gè)氨基酸的羧基以共價(jià)鍵的形式與固相載體(樹脂)相連,再以這一氨基酸的氨基為合成起點(diǎn),使其與相鄰氨基酸（氨基保護(hù)）的羧基發(fā)
5、生?；磻?yīng),形成肽鍵。然后讓包含有這兩個(gè)氨基酸的樹脂肽的氨基脫保護(hù)后與下一個(gè)氨基酸的羧基反應(yīng),不斷重復(fù)這一過程,直至目標(biāo)肽形成為止。其優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)化了每步反應(yīng)的后處理操作，避免因手工操作和物料轉(zhuǎn)移而產(chǎn)生的損失，產(chǎn)率較高且能夠?qū)崿F(xiàn)自動(dòng)化等；其缺點(diǎn)是每步中間產(chǎn)物不可以純化，必須采用較大的氨基酸過量投料，粗品純度不如液相合成物，必需通過可靠的分離手段進(jìn)行純化等。Word資料.液相合成和固相合成各有優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)合成的實(shí)際需要選擇適合的工藝。一般而言，液相合成法較適于合成短肽；固相合成法更適于合成中、長(zhǎng)肽。當(dāng)然，也可以將兩種方法結(jié)合應(yīng)用，比如采用液相方法
6、合成短肽片斷，然后將該片斷應(yīng)用到固相合成中。無論是液相合成還是固相合成,均是按照設(shè)計(jì)的氨基酸順序,通過定向形成酰胺鍵方法得到目標(biāo)分子。從理論上講這并不復(fù)雜,但實(shí)施起來需要考慮的因素還是比較多。簡(jiǎn)單的羧酸與胺之間形成酰胺鍵,一般是先將羧基轉(zhuǎn)變成一個(gè)活潑的羧基衍生物(如酰氯或酸酐)再與胺作用,或者在反應(yīng)體系中加入縮合劑。但是，氨基酸之間形成酰胺鍵情況則復(fù)雜得多,這是由于每一個(gè)氨基酸既含有氨基,同時(shí)又含有羧基。如果將一種氨基酸的羧基活化,則其可以和同一種或另一種氨基酸分子的氨基反應(yīng);如果將幾種氨基酸混合在一起,加入縮合劑,則只能得到由具有多種不同氨
7、基酸順序的多肽組成的混合物。因此，多肽合成的研究中不僅需要關(guān)注活化方法、偶聯(lián)方法等，更要關(guān)注保護(hù)/脫保護(hù)策略的選擇。在多肽合成過程中，會(huì)產(chǎn)生一些與目標(biāo)肽結(jié)構(gòu)類似的雜肽，例如因氨基酸消旋化產(chǎn)生的非對(duì)映異構(gòu)體、因部分氨基酸未連接上產(chǎn)生的缺失肽、因肽鍵斷裂產(chǎn)生的斷裂肽等。因此，需要考慮選擇可靠的分離和純化方法使多肽的純度達(dá)到要求。多肽藥物的純化通常采用色譜方法，但在一些情況下，有機(jī)合成中常見的純化方法（例如重結(jié)晶）也可能適用。2、關(guān)于多肽結(jié)構(gòu)確證研究的考慮鑒于多肽分子主要是由各種氨基酸構(gòu)成，單純運(yùn)用有機(jī)化合物結(jié)構(gòu)研究常用的一些方法例如紫外光譜、紅外
8、光譜、核磁共振譜等來解析多肽的結(jié)構(gòu)可能有一定的困難；一般而言，氨基酸組成分析、質(zhì)譜、氨基酸序列測(cè)定等對(duì)其結(jié)構(gòu)確證有重要意義。Word資料.氨基酸組成分析可說明多肽的
