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1、作者姓名：錢程論文題目：Fas信號和TLR信號促進調節(jié)性樹突狀細胞負向調控CD4+T細胞反應及相關機制研究作者簡介：錢程，女，1978年11月出生，2005年9月師從于第二軍醫(yī)大學曹雪濤教授，于2008年6月獲博士學位。中文摘要作為功能獨特的專職性抗原提呈細胞(antigen-presentingcell,APC)，樹突狀細胞（dendriticcell,DC）是目前發(fā)現的唯一能直接活化初始型(na?ve)T細胞的APC,其在誘導T細胞免疫應答或免疫耐受的過程中發(fā)揮了十分重要的作用。DC的功能與其不同的亞群和
2、所處于的功能狀態(tài)（非成熟、成熟）密切相關。一般認為，成熟DC激活T細胞以啟動免疫應答，而非成熟DC參與免疫耐受的誘導。近年來研究表明，DC具有異質性，包含了很多表型各異和功能不同的細胞亞群，其中，具有負向免疫調控作用的DC亞群的發(fā)現及其功能特點與作用機制的研究是近年來的重要進展之一，此類具有負向免疫調控作用的DC亞群被成為調節(jié)性DC（regulatoryDC）。雖然DC對于T細胞功能的研究取得了很大進展，但到目前為止，對于調節(jié)性DC亞群和T細胞相互調控的方式和機制仍不十分清楚，有待于進一步深入研究。獲得性/適
3、應性免疫應答的效應與調控以及免疫耐受的維持多發(fā)生于免疫器官中。學者們在過去的研究中往往關注免疫細胞及其亞群之間的相互作用，而很少研究免疫器官微環(huán)境（包括免疫器官基質細胞和細胞外基質及多種膜分子和可溶性細胞因子）對免疫細胞的功能以及免疫應答的調控作用。鑒于此，本實驗室開展了脾臟基質外環(huán)境對于DC的功能的調控作用以及對于DC調控T細胞反應的影響，結果發(fā)現，以往均被認為終末分化細胞的成熟DC，與脾基質細胞共培養(yǎng)后能夠進一步增殖并分化為一類能夠通過分泌NO而抑制T細胞增殖的新型調節(jié)性樹突狀細胞，我們將之命名為“分化樣
4、樹突狀細胞”(differentiateddendriticcell，diffDC)，從而提出了成熟DC并非在終末分化細胞的的觀點，其在完成了抗原遞呈任務之后，在次級淋巴器官微環(huán)境的作用下，仍能夠進一步增殖分化，發(fā)揮免疫負向調控功能。但是，對于調節(jié)性DC(diffDC)如何識別危險信號、如何與T細胞相互精密調控、其發(fā)揮負向免疫調控的相關機制是什么？我們并不十分清楚。考慮到diffDC與已經活化的T細胞相互作用而抑制T細胞增殖，而活化型T細胞也可能反饋地作用于diffDC，已知活化型T細胞表達一定水平的FasL
5、，而我們的預實驗表明diffDC在胞膜和胞漿內均表達更高水平的Fas，那么，我們提出的科學問題之一是Fas信號對于diffDC的功能調控如何？FasL/Fas系統(tǒng)在活化型T細胞與diffDC的相互調控中起什么作用？如果起作用，其作用機制是什么？另外一方面，Toll樣受體(Toll-likereceptors,TLR)是目前發(fā)現的極為重要的一類免疫識別受體，已知DC表達豐富的TLR并通過TLR識別不同的病原體如LPS、LTA、CpG等病源微生物成分，DC一旦識別TLR的配體，其功能將被活化，從而觸發(fā)一系列免疫應
6、答效應，但是，對于不同DC亞群表達TLR的種類及其功能意義，研究尚不深入，由此，我們提出的科學問題之二是diffDC表達TLR的種類與水平，其對于TLR配體的刺激的反應性和功能變化是什么？TLR信號刺激在diffDC與T細胞的相互調控中起什么作用，其相關的作用機制是什么？鑒于目前尚未見Fas信號和TLR信號參與調節(jié)性DC的功能調控、特別是參與調節(jié)性DC與T細胞相互調控的報道，我們在本研究中分兩部分內容，分別研究了Fas信號和TLR信號對調節(jié)性DC（diffDC）的調控作用和相關機制，并在此基礎上研究了Fas信
7、號和TLR信號刺激后的diffDC與T細胞相互調控的意義。一、Fas信號促進調節(jié)性樹突狀細胞diffDC分泌免疫調控因子及相關機制研究Fas為腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族的成員之一，一般認為Fas與其配體（FasL）結合后向靶細胞內傳遞凋亡信號,但是，研究表明，并非所有表達Fas的細胞在Fas信號啟動后都發(fā)生凋亡，即存在Fas信號的非凋亡效應。我們以往的實驗曾經證明Fas信號不能誘導DC凋亡，反而誘導DC成熟并增強其抗原提呈功能。在本部分實驗中，我們研究了Fas信號對于調節(jié)性DC（diffDC）功能的調
8、控作用并探討了其調控作用的相關機制。結果發(fā)現，與非成熟DC（immatureDC,imDC）和成熟DC(matureDC,maDC)相比，diffDC能夠表達更高水平的Fas，但在脾臟基質細胞ESSC/maDC共培養(yǎng)以誘導產生diffDC的體系中加入TGF-β中和性抗體，發(fā)現能夠減弱diffDC上Fas的表達和ERK的活化。實驗表明，diffDC內ERK的活化程度較高，用ERK抑制劑PD98059抑
