細(xì)胞凋亡的途徑.doc

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1、細(xì)胞凋亡的途徑、相關(guān)基因以及凋亡分子機(jī)制的研究進(jìn)展學(xué)號：姓名：佘雯專業(yè)：學(xué)科教學(xué)（生物）摘要：細(xì)胞凋亡指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。目前發(fā)現(xiàn)真核細(xì)胞主要經(jīng)死亡受體介導(dǎo)的外部凋亡途徑、內(nèi)部線粒體途徑、B粒酶介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑及近幾年開始關(guān)注的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。同時(shí)，與細(xì)胞凋亡相關(guān)的基因有Caspase家族、Bcl-2族、P53基因、C-myc、NF-JB等，細(xì)胞凋亡離不開caspases。關(guān)鍵詞：細(xì)胞凋亡基因caspases細(xì)胞凋亡指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，由基因控制的細(xì)胞自主的有序的死亡。細(xì)胞凋亡與細(xì)胞壞死不同，細(xì)胞凋亡不是一件被動(dòng)的過程，而是主動(dòng)過程，它

2、涉及一系列基因的激活、表達(dá)以及調(diào)控等的作用，它并不是病理?xiàng)l件下，自體損傷的一種現(xiàn)象，而是為更好地適應(yīng)生存環(huán)境而主動(dòng)爭取的一種死亡過程。從嚴(yán)格的詞學(xué)意義上來說，細(xì)胞程序性死亡與細(xì)胞凋亡是有很大區(qū)別的。細(xì)胞程序性死亡的概念是1956年提出的，PCD是個(gè)功能性概念，描述在一個(gè)多細(xì)胞生物體中某些細(xì)胞死亡是個(gè)體發(fā)育中的一個(gè)預(yù)定的，并受到嚴(yán)格程序控制的正常組成部分。例如蝌蚪變成青蛙，其變態(tài)過程中尾部的消失伴隨大量細(xì)胞死亡，高等哺乳類動(dòng)物指間蹼的消失、顎融合、視網(wǎng)膜發(fā)育以及免疫系統(tǒng)的正常發(fā)育都必須有細(xì)胞死亡的參與。這些形形色色的在機(jī)體發(fā)育過程中出現(xiàn)的細(xì)胞死亡有一個(gè)共同特征：即散在的、逐個(gè)地從正常組織中

3、死亡和消失，機(jī)體無炎癥反應(yīng)，而且對整個(gè)機(jī)體的發(fā)育是有利和必須的。因此認(rèn)為動(dòng)物發(fā)育過程中存在的細(xì)胞程序性死亡是一個(gè)發(fā)育學(xué)概念，而細(xì)胞凋亡則是一個(gè)形態(tài)學(xué)的概念，描述一件有著一整套形態(tài)學(xué)特征的與壞死完全不同的細(xì)胞死亡形式。但是一般認(rèn)為凋亡和程序性死亡兩個(gè)概念可以交互使用，具有同等意義。雖然凋亡與壞死的最終結(jié)果極為相似，但它們的過程與表現(xiàn)卻有很大差別。細(xì)胞壞死是細(xì)胞受到強(qiáng)烈理化或生物因素作用引起細(xì)胞無序變化的死亡過程。表現(xiàn)為細(xì)胞脹大，胞膜破裂，細(xì)胞內(nèi)容物外溢，核變化較慢，DNA降解不充分，引起局部嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)。而細(xì)胞凋亡是細(xì)胞對環(huán)境的生理性病理性刺激信號，環(huán)境條件的變化或緩和性損傷產(chǎn)生的應(yīng)答有

4、序變化的死亡過程。其細(xì)胞及組織的變化與壞死有明顯的不同。一、細(xì)胞的凋亡的途徑細(xì)胞凋亡是機(jī)體內(nèi)細(xì)胞死亡的重要途徑，目前發(fā)現(xiàn)真核細(xì)胞主要經(jīng)死亡受體介導(dǎo)的外部凋亡途徑、內(nèi)部線粒體途徑、B粒酶介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡途徑及近幾年開始關(guān)注的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。1.1死亡受體介導(dǎo)的外部凋亡途徑死亡受體是指細(xì)胞表面的某些蛋白質(zhì)，它們能與攜帶凋亡信號的專一性配體結(jié)合，并迅速將凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)到細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。死亡受體屬于腫瘤壞死因子受體基因超家族，其胞外區(qū)都有富含半胱氨酸的區(qū)域，胞質(zhì)區(qū)有一由同源氨基酸殘基構(gòu)成的結(jié)構(gòu)，具有蛋白水解的功能，稱為“死亡結(jié)構(gòu)域”，是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和凋亡發(fā)生的重要結(jié)構(gòu)。目前已知的死亡

5、受體由五種，TNFR-1、FAS、DR3、DR4和DR5。前三種受體相應(yīng)的配體分別為TNF、FasL、Apo-3L，后兩種配體均為Apo-2L。目前闡述最多的是Fas/FasL介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，即Fas與配體FasL結(jié)合后發(fā)生三聚化而激活，活化的Fas可通過其DD結(jié)合并聚集銜接蛋白Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致FADD構(gòu)象改變，此時(shí)的FADD可通過其自身的死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域（DED）與具備同源結(jié)構(gòu)的caspase-8，形成由FasL、Fas、FADD、caspase-8組成的蛋白復(fù)合物，該復(fù)合物具有裂解并激活凋亡蛋白酶caspase-3的能力，引發(fā)細(xì)胞凋亡過程的級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。此外，T

6、NF與其受體TNFR1結(jié)合后，TNFR1與銜接蛋白腫瘤壞死因子受體-1結(jié)合蛋白(TRADD)通過各自的DD結(jié)合，形成由TNF、TNFR1、TRADD組成的蛋白復(fù)合物，該復(fù)合物與受體相互作用蛋白1(RIP1)和腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子2（TRAF2）2中蛋白結(jié)合，既可通過激活核因子κB抑制劑激酶（IKK），使NF-kB抑制劑磷酸化，引起NF-kB信號途徑的活化，促進(jìn)細(xì)胞存活；也能通過結(jié)合其他銜接蛋白如FADD、RAIDD，后者分別聚集并激活caspases-8和caspase-2促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。而具備DD的TRALL受體與配體TRAIL結(jié)合后，可通過FADD/caspase-8途徑誘導(dǎo)

7、細(xì)胞凋亡。1.2內(nèi)部線粒體途徑的細(xì)胞凋亡目前的研究結(jié)果表明，線粒體程序化死亡至少存在3種相關(guān)的機(jī)制，包括釋放cytC破壞電子傳遞及氧化磷酸化，進(jìn)而降低ATP產(chǎn)出；釋放cytC、Smac等蛋白質(zhì)活化caspase蛋白酶家族；改變細(xì)胞的氧化-還原潛力。線粒體程序化死亡途徑是一個(gè)多種因子相互聯(lián)系、相互平行促進(jìn)細(xì)胞死亡的過程。比如釋放cytC激活caspase，釋放Smac解除IAP對前體caspase的抑制，釋放EndoG和AIF誘導(dǎo)DN