雷公藤內(nèi)酯醇和其衍生物藥理作用探究進(jìn)展

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1、雷公藤內(nèi)酯醇和其衍生物藥理作用探究進(jìn)展　　摘要：藥用植物雷公藤具有抗炎、抗腫瘤、抗生育等多重功效。其主要活性成分之一——雷公藤內(nèi)酯醇可通過靶向轉(zhuǎn)錄因子、激酶或抑制泛素/蛋白酶體等機(jī)制發(fā)揮抑制細(xì)胞增殖和促腫瘤細(xì)胞凋亡等抗腫瘤作用，但毒性高、水溶性差限制了其應(yīng)用。雷公藤內(nèi)酯醇低毒高效的水溶性衍生物L(fēng)LDT-8免疫抑制作用相關(guān)的作用機(jī)制尚未明確。本文就雷公藤內(nèi)酯醇在相關(guān)疾病中的藥理作用機(jī)制研究做簡要綜述，旨在為雷公藤內(nèi)酯醇及其衍生物的藥理作用機(jī)制的研究及擴(kuò)大臨床適應(yīng)癥提供參考。關(guān)鍵詞：雷公藤內(nèi)脂醇；藥理作用；腫瘤；LLDT-8

2、中圖分類號：R285.6文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A文章編號：1007-2349（2013）08-0064-03藥用植物雷公藤（TripterygiumwilfordiiHook11f）主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、腎臟疾病等炎性和自身免疫性疾病。雷公藤內(nèi)酯醇（Triptolide）是從藥用植物雷公藤中分離的一種二萜類化合物，因其生物活性較高，具有顯著的抗炎、免疫調(diào)節(jié)、減輕器官移植排斥反應(yīng)的作用，在研究領(lǐng)域得到廣泛關(guān)注。本文就近年來對雷公藤內(nèi)酯醇及其衍生物的藥理作用研究做簡要綜述，希望有助于雷公藤內(nèi)酯醇及其衍生物

3、的進(jìn)一步研究。1雷公藤內(nèi)酯醇的抗炎癥作用Triptolide的抗炎活性已有很多報(bào)道。ShepherdE.G.等[1]以肽聚糖誘導(dǎo)的Raw264.7細(xì)胞和腹膜巨噬細(xì)胞為模型，發(fā)現(xiàn)Triptolide可通過阻斷激酶MKP-1功能，誘導(dǎo)P38和JNK活化進(jìn)而調(diào)控TNF-α和IL-1β的表達(dá)；劉浩等[2]研究發(fā)現(xiàn)它可降低Jurkat細(xì)胞中NF-κB的活性，在激活狀態(tài)下更為顯著；另外，Triptolide也可以上調(diào)Jurkat細(xì)胞中IκBα的mRNA水平，提示其可能在轉(zhuǎn)錄水平貢獻(xiàn)于該通路的調(diào)控。另外，Triptolide能夠抑制共

4、刺激因子的表達(dá)。在腎臟管狀上皮細(xì)胞中，Triptolide可顯著抑制TNF-α和IFN-γ誘導(dǎo)的MHCⅡ、B7-1和B7-2共刺激因子的表達(dá)[3]，卻在mRNA和蛋白水平以NF-κB通路依賴性地下調(diào)活化細(xì)胞中B7-H1的表達(dá)[4]。2雷公藤內(nèi)酯醇對自身免疫疾病的作用2.1雷公藤內(nèi)酯醇治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎Lin.N等[5]首次證實(shí)雷公藤內(nèi)酯醇治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）作用機(jī)制：在IL-1刺激下的滑膜成纖維細(xì)胞中，它可上調(diào)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）的表達(dá)，抑制proMMPs1和proMMPs3的產(chǎn)生。在佐劑誘導(dǎo)的大鼠關(guān)

5、節(jié)炎模型中，它可以抑制CC-類型趨化因子的表達(dá)[6]；而在牛CII11型膠原誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎模型中，聯(lián)合使用甘草甜素又可以降低血清中抗CII型膠原的抗體及TNF-α的水平從而緩解病情[7]。隨著研究的深入，WangY等[8]在大鼠關(guān)節(jié)炎模型中證實(shí)，Triptolide通過抑制IL-17的mRNA水平和IL-6刺激的STAT-3磷酸化而影響CII特異性Th7細(xì)胞的分化，進(jìn)而發(fā)揮免疫抑制活性。2.2雷公藤內(nèi)酯醇治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是由于機(jī)體免疫功調(diào)節(jié)紊亂導(dǎo)致的一種自身免疫性疾病。該病病因不明確，病程反復(fù)

6、交替，以中青年女性發(fā)病為多見。徐瑞宏等[9]以SLE病人外周血B細(xì)胞為研究對象，觀察了Triptolide對SLE患者外周血B細(xì)胞表達(dá)CD86的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Triptolide可以顯著減少CD86+B細(xì)胞的比例，可能通過降低B細(xì)胞表面CD86的表達(dá)從而減少T-B細(xì)胞相互作用所需的共刺激信號，起到緩解狼瘡癥狀的作用。劉立民等[10]考察了SLE患者外周血DC細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)Triptolide降低患者IFN-α、IL-6、TNF-α含量，抑制DC的分化，并使DC在形態(tài)上表現(xiàn)為不成熟，提示其可能通過DC途徑抑制SLE患者的

7、體液免疫和細(xì)胞免疫。3雷公藤內(nèi)酯醇的抗腫瘤作用11Triptolide在體內(nèi)、體外各種腫瘤模型中均具有廣譜的增殖抑制、誘導(dǎo)凋亡和抑制遷移等活性。對于前髓細(xì)胞性白血病、T淋巴細(xì)胞瘤、肝癌、宮頸腺癌、胰腺癌、多發(fā)性脊髓瘤、膽管上皮癌、口腔癌等[11]，雷公藤內(nèi)酯醇顯示出促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。目前報(bào)道的抗腫瘤作用機(jī)制主要包括：3.1靶向轉(zhuǎn)錄因子Kupchan等[12]于1974年提出Triptolide特有的9，11-環(huán)氧-14b-羥基結(jié)構(gòu)與其抗腫瘤活性密切相關(guān)；Titov等[13]進(jìn)一步證實(shí)Triptolide與轉(zhuǎn)錄因子T

8、FIIH亞基XPB結(jié)合并抑制其DNA依賴的ATPase活性，進(jìn)而導(dǎo)致RNA聚合酶II介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄和核苷切除修復(fù)抑制。Wang等[14]最近又提出新見解：Triptolid誘導(dǎo)Rpb1磷酸化后經(jīng)由蛋白酶體途徑降解導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄下調(diào)，進(jìn)而發(fā)揮增殖抑制、促進(jìn)細(xì)胞凋亡。3.2靶向激酶Zhou等[15]發(fā)現(xiàn)Triptolid