流感裂解疫苗gmp認(rèn)證檢查技術(shù)指導(dǎo)原則2009813[1].

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1、流感裂解疫苗GMP檢查技術(shù)指導(dǎo)原則流感疫苗是預(yù)防流行性感冒的有效措施之一，該疫苗能刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性免疫學(xué)反應(yīng)而達(dá)到預(yù)防流行性感冒的目的。流感滅活疫苗在世界范圍內(nèi)已經(jīng)廣泛使用五十多年，目前最常用的是流感裂解疫苗。流感裂解疫苗系用世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦，并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理當(dāng)局批準(zhǔn)的甲型（H1N1、H3N2）和乙型流行性感冒病毒當(dāng)年流行株或相似株，分別接種雞胚蛋培養(yǎng)、收獲的病毒液經(jīng)濃縮、裂解和純化后而制成的裂解疫苗。本指導(dǎo)原則是在執(zhí)行國(guó)家《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》和國(guó)家藥品監(jiān)督管理當(dāng)局批準(zhǔn)的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)前提下，根據(jù)流感裂解疫苗的特殊性為便于GM

2、P認(rèn)證檢查提供的一個(gè)基本指導(dǎo)原則。流感裂解疫苗管理方面除在廠房與設(shè)施、物料、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理等方面存在特殊要求外，其余項(xiàng)目均應(yīng)符合國(guó)家《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《藥品GMP認(rèn)證檢查評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》和國(guó)家藥品監(jiān)督管理當(dāng)局批準(zhǔn)的工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，以下主要就流感的特殊性方面對(duì)檢查技術(shù)提出基本指導(dǎo)原則。（一）廠房與設(shè)施1.胚蛋預(yù)孵孵房與接種病毒后孵房應(yīng)分開(kāi)，接種后不同批號(hào)的胚蛋應(yīng)分開(kāi)，如不同批號(hào)的胚蛋在同一孵房中應(yīng)有防止混淆措施，避免差錯(cuò)。2.流感生產(chǎn)用孵房（包括預(yù)孵孵房）應(yīng)有潔凈級(jí)別，至少應(yīng)達(dá)到100，000級(jí)。3.病毒收獲、病毒裂解（使用的裂解劑為易燃易爆化學(xué)品的）等區(qū)域（在生產(chǎn)期

3、間）應(yīng)保持相對(duì)負(fù)壓。4.病毒裂解使用裂解劑為易燃易爆化學(xué)品的，應(yīng)在設(shè)施、設(shè)備選用中充分考慮安全性因素。（二）物料1.　流感毒株：由于流感病毒容易變異，流感流行的毒株會(huì)經(jīng)常改變，因此WHO每年要發(fā)布當(dāng)年疫苗生產(chǎn)用毒株的建議。1.1　流感毒株的來(lái)源1.1.1　當(dāng)年生產(chǎn)用流感毒株的確定——由WHO推薦，來(lái)源清楚，應(yīng)由WHO合作實(shí)驗(yàn)室提供。51.1.2　當(dāng)年生產(chǎn)用流感毒株相關(guān)資料齊全：毒種來(lái)源的機(jī)構(gòu)、毒株相關(guān)的背景資料、來(lái)源的代次、相關(guān)購(gòu)買(mǎi)協(xié)議、購(gòu)買(mǎi)數(shù)量等相應(yīng)的證明性材料。1.1.3　當(dāng)年生產(chǎn)用流感毒株應(yīng)及時(shí)向國(guó)家藥品監(jiān)督管理當(dāng)局備案。1.2　流感毒株種子批的建立從WHO提供的種子批傳

4、代至主種子批，從主種子批制備工作種子批，制備種子批的雞胚必須是來(lái)源于SPF雞群。工作種子批用于生產(chǎn)疫苗時(shí)，只能由工作種子批傳1代?？偞尾坏贸^(guò)15代。流感毒株種子批的制備應(yīng)作詳細(xì)記錄并存檔。1.3　流感毒株種子批的檢定流感種子批應(yīng)進(jìn)行鑒別試驗(yàn)、無(wú)菌檢查、病毒滴度、血凝滴度等項(xiàng)目的檢定，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。流感主種子批還應(yīng)進(jìn)行外源性禽白血病病毒檢測(cè)、外源性禽腺病毒檢測(cè)等項(xiàng)目的檢定，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定。1.4　加強(qiáng)對(duì)流感毒種的管理由于流感毒種變化較為頻繁，各流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)流感毒種（尤其是往年使用的流感毒種）驗(yàn)收、貯存、保管、使用、銷毀的管理。2.　流感疫苗生產(chǎn)用雞胚流感疫苗生產(chǎn)

5、采用雞胚培養(yǎng)，應(yīng)規(guī)定雞胚來(lái)自健康雞群。2.1　流感疫苗生產(chǎn)企業(yè)對(duì)雞胚供應(yīng)企業(yè)應(yīng)定期進(jìn)行審計(jì)評(píng)估，審計(jì)評(píng)估內(nèi)容應(yīng)至少包括：2.1.1　雞胚供應(yīng)企業(yè)應(yīng)符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。2.1.2　企業(yè)應(yīng)與雞胚供應(yīng)商簽訂協(xié)議或供應(yīng)合同。2.1.3　雞群健康狀況檔案，編號(hào)、溯源體系的建立；雞群免疫接種情況。2.1.4　對(duì)雞胚來(lái)源雞群的周齡的限制。2.1.5　雞胚孵育的要求（溫度、濕度）、飼養(yǎng)環(huán)境的消毒、禽寄生蟲(chóng)的控制。2.1.6　定期進(jìn)行禽病原體檢測(cè)。2.1.7　雞胚來(lái)源雞群的種群要求、種群的檢疫。2.1.8　種群的日常飼養(yǎng)、管理要求。2.2　雞胚運(yùn)輸管理應(yīng)有規(guī)定，溫度控制、運(yùn)輸時(shí)間、清潔衛(wèi)生應(yīng)符合要求。

6、52.3　生產(chǎn)用雞胚的篩選：通過(guò)照蛋檢查剔除不合格的胚蛋，必要時(shí)進(jìn)行沙門(mén)氏菌檢查、微生物限度檢查、抗生素檢查等，應(yīng)符合要求。2.4在胚蛋接收、接種前、收獲前應(yīng)對(duì)生產(chǎn)用雞胚蛋進(jìn)行消毒，消毒方法應(yīng)符合規(guī)定，消毒劑不應(yīng)產(chǎn)生有害殘留。2.5　發(fā)生以下情況時(shí)，應(yīng)立即停止雞胚供應(yīng)企業(yè)提供雞胚。2.5.1　對(duì)于提供的雞胚在使用前抽檢不合格的（連續(xù)3次）。2.5.2　日常審計(jì)檢查存在嚴(yán)重缺陷，整改無(wú)效的。2.5.3　飼養(yǎng)雞群出現(xiàn)禽傳染病群體疫情。2.5.4　當(dāng)?shù)爻霈F(xiàn)禽傳染病的疫情，企業(yè)視疫情情況而定是否停用。（三）　生產(chǎn)管理1.　病毒接種1.1　病毒接種前流感毒株的稀釋1.1.1　稀釋至規(guī)定的

7、病毒濃度后接種雞胚。1.1.2　按國(guó)家藥品監(jiān)督管理當(dāng)局批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)，如添加抗生素，應(yīng)記錄加入的抗生素的種類、加入的量。不得加入未經(jīng)批準(zhǔn)的抗生素。1.2　病毒接種的方式：手工或是機(jī)器操作，應(yīng)建立相應(yīng)的要求，包括環(huán)境（局部）要求和器具的處理方式。1.3　病毒培養(yǎng)：明確環(huán)境要求，包括潔凈等級(jí)的要求、溫度、濕度等。2.　尿囊液收獲2.1　收獲的方式（手工或機(jī)器）、環(huán)境的要求、器具的處理應(yīng)符合規(guī)定。2.2　收獲的尿囊液應(yīng)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)，結(jié)果應(yīng)符合規(guī)定；根據(jù)情況，企業(yè)可增加相應(yīng)的檢測(cè)作為內(nèi)控。3