帕金森氏病講座[1]

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帕金森病Parkinson’sdisease1.又稱震顫麻痹，是發(fā)生于中年以上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行性變性疾病。2.臨床四大癥狀：靜止性震顫、肌強直、運動徐緩、姿勢反射減少。3.主要病變在黑質(zhì)和紋狀體，多巴胺能神經(jīng)元喪失，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)乙酰膽堿-多巴胺兩種遞質(zhì)失去平衡而發(fā)病。

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2紋狀體是基底神經(jīng)節(jié)的主要接受核團。GPi-SNr復(fù)合體是基底神經(jīng)節(jié)的主要傳出核團。

3基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路1、直接通路：紋狀體－GPi-SNr復(fù)合體。傳出的神經(jīng)元是GABA∕SP∕DYN能，分布興奮性D1型受體。易化皮質(zhì)興奮。

4基底神經(jīng)節(jié)環(huán)路2、間接通路：紋狀體－蒼白球外側(cè)部－丘腦底核－GPi-SNr復(fù)合體。傳出神經(jīng)元為GABA∕ENK能，分布抑制性的Ｄ２型ＤＡ受體。抑制皮質(zhì)的興奮。

5直接通路大腦皮質(zhì)—紋狀體—GPe—丘腦底核—Gpi-SNr復(fù)合體—丘腦—皮質(zhì)大腦皮質(zhì)—紋狀體—Gpi-SNr復(fù)合體—丘腦—皮質(zhì)環(huán)路間接通路

6大腦皮質(zhì)GABA/ENKAchGABA/SP/DYND2D2D1蒼白球外側(cè)部丘腦底核Gpi-SNr復(fù)合體黑質(zhì)致密部DA紋狀體丘腦直接通路間接通路

7大腦皮質(zhì)直接通路間接通路易化作用抑制作用

8基底節(jié)環(huán)路受損的運動障礙間接通路激活運動不能、肌強直。直接通路抑制運動徐緩間接通路抑制舞蹈、偏側(cè)投擲直接通路激活肌張力障礙、手足徐動、抽動帕金森病的發(fā)病機制：間接通路過度激活，直接通路過度抑制。

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11基底節(jié)損害的癥狀尾狀核和殼核與維持姿勢有關(guān)。尾狀核受損：舞蹈樣動作。殼核：不自主運動。蒼白球與肌張力、肢體的姿勢有關(guān)。黑質(zhì)致密部是DA能神經(jīng)元所在地。丘腦底核與偏身投擲癥

12基底節(jié)損害的癥狀運動起始紊亂繼續(xù)運動困難和停下來困難肌張力的不正常不自主運動的發(fā)生（震顫或舞蹈）

13錐體束與錐體外系的鑒別錐體束錐體外系肌張力折刀樣痙攣鉛管樣或齒輪樣強直部位上肢屈肌四肢的伸屈肌下肢伸肌軀干屈肌不自主運動無有腱反射亢進(jìn)正常病理征陽性陰性自主運動不能存在或輕度障礙

14帕金森病的神經(jīng)遞質(zhì)變化1、腦內(nèi)DA含量減少：黑質(zhì)致密部、蒼白球、尾狀核2、去甲腎上腺素含量下降：臨床上應(yīng)用MAO和COMT抑制劑，以減少DA和NE的降解，增加突觸間的濃度，可改善和加強DA類的藥物治療。

15帕金森病的神經(jīng)遞質(zhì)變化3、5-羥色胺：臨床治療合用5-HT再攝取抑制劑對改善精神活動、睡眠等有益。4、乙酰膽堿：臨床上應(yīng)用抗Ach能藥物安坦治療PD，除抑制Ach的作用外，可能也與增加DA釋放有關(guān)。但對于伴有癡呆癥狀的PD患者，則不主張應(yīng)用該類藥物。

16帕金森病的神經(jīng)遞質(zhì)變化5、DA受體：D1受體激活腺苷酸環(huán)酶。D2受體激活磷酸肌醇水解酶?？咕癫『涂筆D的藥物作用主要是通過D2受體。6、腺苷受體：作用于DA能神經(jīng)末梢上的突觸后A2受體，可以增強DA合成限速酶TH的表達(dá)，所以A2A受體拮抗劑可以治療PD。

17臨床表現(xiàn)(1)多巴胺能神經(jīng)元減少50%所致主要運動癥狀：運動減少、僵直、靜止性震顫、姿勢平衡障礙。

18非運動癥狀累及非多巴胺能神經(jīng)元（膽堿能、腎上腺素能、五羥色胺能、谷氨酸能）所致非運動癥狀：1、精神：抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙、幻覺、淡漠、睡眠紊亂。2、自主神經(jīng)：便秘、血壓偏低、多汗、性功能障礙、排尿障礙、流涎。3、感覺障礙：麻木、疼痛、痙攣、不安腿綜合征、嗅覺障礙。

19帕金森病與疼痛疼痛是PD非運動癥狀中較常見的癥狀，發(fā)生率為40%～75%。PD相關(guān)的疼痛分內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)和外側(cè)疼痛系統(tǒng)。內(nèi)側(cè)疼痛系統(tǒng)：由臂旁核、藍(lán)斑、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)。丘腦板內(nèi)核和正中核、丘腦腹側(cè)尾端小細(xì)胞核、腹側(cè)尾端室間孔核、島葉、被蓋、第二感覺皮質(zhì)、額前扣帶回、杏仁和海馬等組成。功能：與疼痛的始動、認(rèn)知、記憶以及自主反應(yīng)有關(guān)。外側(cè)疼痛系統(tǒng)：包括外側(cè)丘腦、第一軀體感覺區(qū)、第二軀體感覺區(qū)、被蓋和島葉。外側(cè)疼痛系統(tǒng)在對疼痛的抑制方面有非常重要的作用。

20帕金森病與疼痛（1）骨骼肌疼痛：19%，感覺關(guān)節(jié)和四肢疼痛，肌肉強直引起抽搐和痙攣可導(dǎo)致這種疼痛。（2）根性疼痛：3%，表現(xiàn)為沿四肢放射的尖銳性疼痛，經(jīng)常會出現(xiàn)手指和腳趾的麻木和刺痛，這種疼痛通常是頸背部脊神經(jīng)受壓的結(jié)果。（3）運動障礙性疼痛：37%，（4）靜坐不能或坐立不安感導(dǎo)致的疼痛：發(fā)生在夜間。（5）其它：肩部或肢體疼痛，嘴部燒灼痛，衣架形疼痛，靜坐不能危象與疼痛，頭痛。

21帕金森病與疼痛PD相關(guān)疼痛的治療策略：左旋多巴、阿樸嗎啡、雷沙吉林、針刺療法、腦深部電刺激（DBS）、蒼白球毀損術(shù)。

22臨床表現(xiàn)(2)多于50～60歲起病，40歲前起病者甚少，男略多于女。起病緩慢，癥狀逐漸加重1.震顫（tremor）：典型的震顫為手指呈“搓丸樣”，安靜或休息時出現(xiàn)或明顯（靜止性震顫），情緒緊張時加重，睡眠時消失。

23臨床表現(xiàn)(3)2.肌強直（rigidity）肌張力增高，呈齒輪樣或鉛管樣強直，患者表現(xiàn)一種特殊姿勢：頭部前傾，軀干俯屈，前臂內(nèi)收，下肢這髖及膝關(guān)節(jié)略為彎曲。3.運動徐緩（bradykinesia）隨意運動緩慢、減少，加上肌張力增高。面具臉,寫字過小征。講話慢，語音低沉且單調(diào)，唾液難于咽下，大量流涎，嚴(yán)重時吞咽食物也困難。

24臨床表現(xiàn)(4)4.姿勢反射減少走路時雙上肢前后擺動的“聯(lián)合動作”減少甚至不擺動。步態(tài)的障礙表現(xiàn)為起步較難，一旦邁步后即以碎步向前沖，不能及時停步，稱之為“慌張步態(tài)”。

25臨床表現(xiàn)(5)5.其它癥狀:（1）如頑固性便秘、出汗多、面部皮脂分泌多等。（2）大多有情緒低落，甚至憂郁癥狀。（3）早期認(rèn)知功能正常，晚期有認(rèn)知功能障礙。少數(shù)病人晚期出現(xiàn)癡呆。（4）講話緩慢、音量低、流涎、嚴(yán)重時吞咽困難。

26帕金森病的診斷詳細(xì)詢問病史:起病時間、癥狀分布部位及對稱性，癥狀出現(xiàn)的次序，癥狀類型(運動或非運動，包括啟動、運動幅度、速度、運動量、音量、表情、連續(xù)動作、精細(xì)運動、起立、步態(tài)、步距、步基、伴隨動作等)。疾病發(fā)展速度及癥狀變化、發(fā)病誘因、曾進(jìn)行的檢查及結(jié)果、治療及反應(yīng)，還包括試驗性治療的效果等。

27診斷標(biāo)準(zhǔn)（1）一、符合帕金森癥的診斷1、運動減少。2、至少存在下列1項特征：肌肉僵直、靜止性震顫、姿勢不穩(wěn)（非原發(fā)性視覺、前庭、小腦及本體感受器功能障礙所致）。

28診斷標(biāo)準(zhǔn)（2）二、支持診斷必須具備下列3項或3項以上的特征1、單側(cè)起病2、靜止性震顫3、逐漸進(jìn)展4、發(fā)病后多為持續(xù)性的不對稱性受累。

29診斷標(biāo)準(zhǔn)（3）5、對左旋多巴的治療反應(yīng)良好。6、左旋多巴導(dǎo)致的嚴(yán)重的異動癥。7、左旋多巴的治療效果持續(xù)5年或5年以上。8、臨床病程10年或10年以上。

30排除非帕金森病1、有反復(fù)的腦卒中發(fā)作史。2、反復(fù)的腦損傷史。3、明確的腦炎史和藥物所致動眼危象。4、癥狀出現(xiàn)時，應(yīng)用抗精神病藥物和多巴胺耗竭藥。5、1個以上的親屬患病。

31排除非帕金森病6、CT掃描可見顱內(nèi)腫瘤或交通性腦積水。7、接觸已知的神經(jīng)毒類。8、病情持續(xù)緩解或發(fā)展迅速。9、用大劑量左旋多巴治療無效。10、發(fā)病3年后仍是嚴(yán)格的單側(cè)受累。

32排除非帕金森病11、出現(xiàn)其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：早期即有自主神經(jīng)障礙。垂直凝視麻痹、共濟失調(diào)。早期即有嚴(yán)重的癡呆，伴言語和執(zhí)行功能障礙，錐體束征陽性。

33診斷帕金森病的金標(biāo)準(zhǔn)：隨訪觀察

34帕金森病鑒別診斷

35與繼發(fā)性帕金森綜合征鑒別有明確病因可尋，如腦外傷、腦卒中、病毒性腦炎、藥物、重金屬及一氧化碳中毒等。

36與帕金森綜合征鑒別1、在疾病的早期有跌倒。2、對左旋多巴反應(yīng)差。3、發(fā)病時運動癥狀對稱。4、快速進(jìn)展（3年內(nèi)HoehnandYahr評分達(dá)3級者）。5、缺少震顫。6、早期有自主神經(jīng)功能障礙。

37與帕金森綜合征鑒別1、多系統(tǒng)萎縮（MSA）①紋狀體黑質(zhì)變性（SND）②Shy-Drager綜合征③橄欖橋小腦萎縮（OPCA）2、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）3、皮質(zhì)基底節(jié)變性（CBGD）

38與原發(fā)性震顫的鑒別ETPD起病方式對稱性不對稱累及部位手、頭手、腿聲音軀干、面部震顫姿勢性、運動性靜止性書寫寫字過大寫字過小強直、徐緩無有家族史多有多無飲酒有效無效

39帕金森病分類一、原發(fā)性帕金森病1、按病程分型：良性型：病程長，平均可達(dá)12年。運動癥狀波動和精神癥狀出現(xiàn)晚。惡性型：病程短，平均4年。運動波動和精神癥狀出現(xiàn)早。

40帕金森病分類2、按癥狀分型：震顫型、少動和強直型、伴癡呆型、不伴癡呆型。3、按遺傳分型：家族性、散發(fā)性、少年型。4、按肢體受累分型：偏側(cè)型、全身型。

41帕金森病分類二、繼發(fā)性：帕金森綜合征感染、藥物、毒物、血管性、外傷、代謝性（Fahr、基底節(jié)鈣化、慢性肝性腦?。⒛[瘤、腦積水、缺氧、神經(jīng)心理源性、副腫瘤性帕金森綜合征、偏側(cè)萎縮－偏側(cè)帕金森綜合征。

42帕金森病分類三、遺傳變性性帕金森綜合征1、常染色體顯性Lewy小體病2、亨廷頓病3、肝豆?fàn)詈俗冃?、Hallervorden-Spatzdisease，HSD5、家族性橄欖腦橋小腦萎縮6、家族性帕金森綜合征伴周圍神經(jīng)病

43帕金森病分類7、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多癥8、神經(jīng)元蠟樣脂褐質(zhì)沉積癥9、Gerstmann-Strausler－Scheinkerdisease。10、Machado-Josephdisease11、線粒體病變伴紋狀體壞死12、家族性基底節(jié)鈣化13、丘腦性癡呆綜合征

44帕金森病分類四、多系統(tǒng)變性（帕金森疊加綜合征）1、進(jìn)行性核上性麻痹2、皮質(zhì)基底節(jié)鈣化3、關(guān)島帕金森－癡呆－肌萎縮側(cè)索硬化綜合征4、進(jìn)行性蒼白球萎縮

45帕金森病分類5、癡呆綜合征：AD、Pick病、路易小體癡呆。6、多系統(tǒng)萎縮綜合征：（1）Shy-Drager（2）紋狀體黑質(zhì)變性（SND）（3）散發(fā)性橄欖橋小腦萎縮（4）運動神經(jīng)元?。两鹕?/p>

46流行病學(xué)資料影響因素：1、高齡、男性2、殺蟲劑、除草劑、化肥等化學(xué)制劑3、頭部外傷4、吸煙呈負(fù)相關(guān)、是一種保護因素5、喝茶呈負(fù)相關(guān)、咖啡可能與拮抗腺苷A2A受體有關(guān)。6、遺傳因素：

47治療原則綜合治療：包括藥物治療、手術(shù)治療、康復(fù)治療、心理治療等，其中藥物治療為首選且是主要的治療手段。

48一般治療原則1.鼓勵病人多做主動運動，多參加力所能及的社會活動，以防止憂郁和記憶力減退的過早出現(xiàn)。防止跌跤。2.飲食：早、中餐以碳水化合物為主，晚上以蛋白質(zhì)為主。3.讓病人和家屬充分了解藥物或手術(shù)治療均不能達(dá)到根治或延緩疾病進(jìn)展的目的，癥狀治療是恢復(fù)病殘的功能,而不是消除全部癥狀和體征,必須長期堅持服藥。

49藥物治療原則1.最小劑量，最佳效果：增加至既無副作用而癥狀改善約80％左右?；颢@得最佳療效后將劑量減少15％～20％為宜。

50藥物治療原則2.早期輕度癥狀，又不影響日?；顒?，則暫延緩治療。早期輕癥病例一般以一種抗帕金森病藥治療為宜，對于晚期或重癥病例也可以二種及多種藥物并用。但如高齡起病患者則可首選高效抗帕金森病藥物，無需顧慮長期口服藥造成的困難。

51藥物治療原則3.長期服藥過程，雖然劑量不變，也會產(chǎn)生療效減低或癥狀波動現(xiàn)象，故需調(diào)整劑量，藥效波動可調(diào)整口服藥的次數(shù)和劑量。藥效減低時，可加用其它抗PD藥物。4.對藥物敏感性和副作用的個體差異性較大，需因人而異。5.長期服藥，突然停藥會導(dǎo)致癥狀加重，故除發(fā)生心肌梗死或出現(xiàn)精神錯亂等嚴(yán)重并發(fā)癥等必須停藥外，出現(xiàn)副作用時應(yīng)逐漸減量

52常用藥物分類（1）1.抗膽堿能藥物：苯海索（安坦）、苯甲托品、丙環(huán)定（開馬君）、比哌立登（安克痙）

53常用藥物分類（2）2.多巴胺替代療法的藥物：（1）美多巴（Madopar,芐絲肼）是左旋多巴與芐絲肼呈4：1比例混合的制型。（2）息寧片（Sinemet）是左旋多巴與卡別多巴（10：1或4：1）的混合劑。（3）美多巴彌散型：由Ｌ－Ｄｏｐａ100ｍｇ和芐絲肼25ｍｇ組成。

54常用藥物分類（3）3.多巴胺受體激動劑：（1）多巴胺D2受體激動劑：溴隱亭（2）多巴胺D1、D2受體激動劑：硫丙麥角林（Pergolide培高利特）、阿樸嗎啡。（3）多巴胺D2、D3受體激動劑：羅匹尼羅、吡貝地爾（Piribedil泰舒達(dá)）。（4）多巴胺D2、D3、D4受體激動劑：普拉克索（Pramipexole，森福羅）他利克索（Talipexole）

55常用藥物分類（4）4.促進(jìn)多巴胺釋放劑：金剛烷胺。5.抑制多巴胺分解代謝藥物：（1）單胺氧化酶（MAO－B）抑制劑：左旋丙炔苯丙胺（L-deprenyl,Selegiline司來吉蘭），拉扎貝胺,雷沙吉蘭。（2）兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑：托卡朋（Tolcapone，Tasmar答是美）和恩他卡朋(Entacapone，珂丹)。

56常用藥物分類（5）6、復(fù)方制劑：Stalevo50（左旋多巴、卡比多巴、恩他卡朋含量依次為50、12.5、200mg.）Stalevo100（100、25、200mg）Stalevo150（150、37.5、200mg）

57常用藥物分類（6）7、腺苷A2A受體拮抗劑8、線粒體保護治療輔酶Q10、銀杏葉制劑、肌酸、煙酸、維生素B2、硫幸酸等。9、抗興奮性毒性：NMDA拮抗劑、AMPA拮抗劑、谷氨酸釋放抑制劑和再攝取阻斷劑、NO抑制劑等。

58常用藥物分類（7）10、抗氧化治療：MAO-B抑制劑、自由基清除劑、鐵離子螯合劑、GSH增強劑。

59常用藥物分類（8）11、抗細(xì)胞凋亡治療：環(huán)孢素A、caspase抑制劑。12、抗炎治療激素、Cox－2抑制劑、美滿霉素（米諾四環(huán)素）等。

60常用藥物分類（9）其它1、腺苷A2A受體拮抗劑2、手術(shù)治療3、細(xì)胞移植和基因治療4、GDNF營養(yǎng)治療

61治療藥物作用機制L－多巴多巴胺二羥苯乙酸三甲氧酪胺高香草酸MAOCOMTMAOCOMT

62治療藥物作用機制AChDA

63治療藥物作用機制1.抗膽堿能藥物：抑制紋狀體內(nèi)Ach系統(tǒng)的興奮功能，使多巴胺與Ach的消長趨向于相對平衡。對緩解震顫效果較好2.提高腦內(nèi)DA功能的藥物：（1）DA替代藥物：（2）促進(jìn)突觸體中的DA釋放（3）DA受體激動劑。(4)腦內(nèi)DA主要代謝酶為單胺氧化酶（MAO）和兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）。

64抗膽堿能藥物1.適應(yīng)證：此類藥物對震顫效果較好，對強直、少動作用不明顯。因而適合以震顫為主，早期PD病人評分5至9分的，年齡在65歲以下。2.常用安坦2～4mg3/d。其它有開馬君、苯甲托品、東莨菪堿、環(huán)戊丙醇和安克痙。3、老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用。

65抗膽堿能藥物3.注意事項：①前列腺肥大及青光眼者禁用。②70歲以上老年人最好不用。③主要副作用為口干、視物模糊、便秘、排尿困難。其他還可有妄想、幻覺、注意力不集中、情緒改變、瞳孔散大、眼壓增高、心動過緩、心律失常等。

66金剛烷胺1、突觸前促進(jìn)多巴胺的釋放，突觸后直接激動多巴受體。2、50～100mg，每日不超過200mg，末次應(yīng)在下午4點前服用3、對少動、強直、震顫均有改善作用，對伴有異動癥患者可能有幫助。4、腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、肝病者慎用。

67左旋多巴類制劑1.左旋多巴對運動減少和強直的療效最佳，但對震顫效果不肯定。2.目前常用的復(fù)方左旋多巴制劑有美多巴和息寧。美多巴：初次口服美多巴62.5～250mg，3/d。以后每周或每5天增加1/2片，直至最適劑量。平均維持量以左旋多巴375～500mg/d，分4次服用即早晨、中午、下午四時、晚上服用。

68左旋多巴類制劑左旋多巴治療中應(yīng)注意的問題①左旋多巴制劑治療的禁忌證：嚴(yán)重失代償?shù)膬?nèi)分泌、腎臟、肝臟和心臟病患者、精神病、青光眼、胃潰瘍、體位性低血壓、癲癇、心律失常、血液病、己知對本藥過敏者、孕婦等忌用此類藥物。②周圍性副作用：主要為近期的，即胃腸道癥狀，心血管癥狀、體位性低血壓、短暫性轉(zhuǎn)氨酶升高等。

69左旋多巴類制劑③中樞性副作用：表現(xiàn)為運動功能波動（劑未惡化、開關(guān)現(xiàn)象、劑量高峰多動、晨僵等），睡眠障礙、精神癥狀等④需要進(jìn)行全身麻醉的手術(shù)病人（除急診外），應(yīng)手術(shù)前2～3天停服此類藥。在緊急手術(shù)中，應(yīng)避免使用環(huán)丙烷或氟烷麻醉。⑤禁與非選擇性單胺氧化酶抑制劑合用，禁與氯丙嗪、氟哌啶醇、泰爾登等合用。⑥服藥時間：餐前1h或餐后1.5h服用。

70帕金森病分期早期：Hoehn-YahrⅠ～Ⅱ級（5年以內(nèi)，蜜月期）中期：Hoehn-YahrⅢ級（5～9年）晚期：Hoehn-YahrⅣ～Ⅴ級（10年以上）

71早期PD的治療（1）Hoehn-YahrⅠ～Ⅱ級（5年以內(nèi)）一、年齡小于65歲。1、DR受體激動劑2、司來吉蘭、或加維生素E。3、復(fù)方左旋多巴＋COMT抑制劑Stalevo。4、金剛烷胺和（或）抗膽堿能藥。

72早期PD的治療（2）二、年齡大于65歲1、復(fù)方左旋多巴必要時可加用DR激動劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑。老年男性患者盡可能不用苯海索，除非有嚴(yán)重震顫。

73晚期PD治療Hoehn-YahrⅣ～Ⅴ級（10年以上）繼續(xù)力求改善運動癥狀，同時處理可能產(chǎn)生的運動并發(fā)癥和非運動癥狀。

74左旋多巴撤藥惡性綜合征PD癥狀加重，出現(xiàn)明顯的肌張力增高、體溫升高、意識障礙、明顯和血清肌酸激酶升高和自主神經(jīng)功能障礙（如心率增快、呼吸急速、出汗、非阻塞性腸梗阻和血壓波動。）

75DR激動劑（1）1、目前大多推崇DR激動劑為首選藥物，尤其對于早期的年輕患者。2、均應(yīng)從小劑量開始，漸增劑量。3、不良反應(yīng)與復(fù)方左旋多巴相似，但癥狀波動和異動癥發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。

76DR激動劑（2）優(yōu)點：1、不依賴內(nèi)源性DA及其合成酶的存在，直接作用DR。2、半衰期長，有利于克服癥狀波動。3、不損傷DA能神經(jīng)元，可能具有神經(jīng)元保護作用。4、不存在與蛋白質(zhì)發(fā)生傳輸競爭。

77DR激動劑（3）缺點：1、單獨用控制癥狀不如L-Dopa。2、副作用：消化道不良反應(yīng)和潰瘍、直立性低血壓、精神癥狀、紅斑性肢痛、血管收縮作用、肺及腹膜后纖維化及縮窄性心包炎等。3、單獨應(yīng)用3～5年后出現(xiàn)療效減退。4、約10%的患者小劑量應(yīng)用時會出現(xiàn)PD癥狀加重，但堅持并加大劑量后會改善。5、約6.6%的患者應(yīng)用后發(fā)生睡眠發(fā)作，男性居多，與劑量、疲勞無關(guān)，無防治辦法。

78DR激動劑（4）目前國內(nèi)有：①溴隱亭：D2受體，初始劑量0.625mg有效劑量2.5～15mg∕d。②培高利特：D1、D2受體，初始劑量0.025mg，每隔5天增加0.025mg，有效劑量0.375～1.5mg∕日。

79DR激動劑（5）③吡貝地爾緩釋片：D2、D3受體，初始劑量50mg每周增加50mg有效劑量50～250mg。改善情緒和PD癥狀，尤其對震顫改善顯著。④二氫麥角隱亭（克瑞帕）：2.5mg，每日2次，每隔5天增加2.5mg，有效劑量30～50mg/日，分3次服。

80DR激動劑（6）上述4種藥物之間的劑量轉(zhuǎn)換為：①：②：③：④＝10：1：100：60等效藥物劑量：培高利特：普拉克索：吡貝地爾＝1mg：1mg：60mg

81DR激動劑（7）⑤普拉克索片：D2、D3、D4受體，初始劑量0.125mg每日3次，每周增加一次劑量，有效劑量為0.5mg至1.5mg每日3次。對D3受體的親和力較高，對控制PD的精神并發(fā)癥可能有益，改善情緒。

82MAO-B抑制劑（1）司來吉蘭（Selegiline，思吉寧、咪多吡）1、2.5～5mg，每日2次，應(yīng)早、中午服用，勿在傍晚應(yīng)用，以防引起失眠。胃潰瘍者慎用，禁與SSRI合用，幻覺發(fā)生率較高。2、每日不超過10mg。3、可以不和美多巴一起服用，每日1次也可。

83MAO-B抑制劑（2）4、司來吉蘭加息寧對減輕PD運動波動效果較好，再加DA受體激動劑尤其是對劑末現(xiàn)象及異動癥等效果好。5、新型司來吉蘭制劑－Zelapar：一種口腔崩解劑型，可經(jīng)口腔粘膜吸收，避免了首過效應(yīng)。1.25mg與司來吉蘭10mg療效基本一致。

84COMT抑制劑（1）托卡朋（Tasmar，答是美）恩他卡朋（Comtan，珂丹）

85COMT抑制劑（2）珂丹：1、初始劑量100mg每日2次至3次。最大每日2000mg。2、需與美多巴合用，單用無效。3、每增加200mg劑量需減少每日美多巴10～30%劑量。

86COMT抑制劑（3）4、不良反應(yīng)有腹瀉、頭痛、多汗、口干、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、尿色變黃等。

87COMT抑制劑（4）5、復(fù)方制劑：左旋多巴、卡比多巴、恩他卡朋含量Stalevo50（50、12.5、200mg）Stalevo100（100、25、200mg）Stalevo150（150、37.5、200mg）目前可能是治療PD的首選藥物。

88酶抑制劑1、珂丹必須與左旋多巴同時使用。思吉寧則可早晨一次給藥。2、思吉寧大于10mg每日時并沒有更好的療效。而珂丹則須漸加劑量。3、二藥可以合用，不影響藥代動力學(xué)，副作用也不增加。

89運動并發(fā)癥的治療運動并發(fā)癥：癥狀波動和異動癥。1、癥狀波動：劑末現(xiàn)象、延遲開或無開反應(yīng)、不可預(yù)測的關(guān)期發(fā)作。2、異動癥：劑峰異動癥、雙向異動癥和肌張力障礙。

90癥狀波動的處理原則1、改善L-dopa吸收和轉(zhuǎn)運。減少蛋白攝入（小于1g∕kg∕日），飯前1小時或餐后1個半小時。２、每日總量不變增加美多巴的次數(shù)。３、換用控釋片４、加用ＣＯＭＴ或ＭＡＯ－Ｂ抑制劑。５、加用受體激動劑６、加用彌散型美多巴。7、腦深部電刺激術(shù)（DBS）

91運動并發(fā)癥的治療1、劑末惡化現(xiàn)象：（1）其發(fā)生與L-dopa藥代動力學(xué)改變密切相關(guān)。每次服藥后有效時間縮短，在下一次服藥前1～2h癥狀惡化，再服藥則惡化癥狀消失，常因清晨癥狀加重而被患者首先注意。（2）可將每日左旋多巴的劑量分成多次小劑量服用。

922、開關(guān)現(xiàn)象：是一種癥狀波動現(xiàn)象，“開”的時相PD癥狀減弱，伴多動；“關(guān)”的時相癥狀加重。一旦產(chǎn)生則左旋多巴應(yīng)減量或停用7至10天，使DA受體復(fù)敏后再從小劑量開始服用；亦可改用DA受體激動劑、MAO-B或COMT抑制劑等。

93二、異動癥1、減量復(fù)方多巴，增加服用次數(shù)。2、減量復(fù)方多巴，加用多巴受體激動劑。3、減量復(fù)方左旋多巴，加用COMT抑制劑。4、金剛烷胺。5、手術(shù)治療。6、腺苷A2A受體拮抗劑。

94運動障礙及其處理①劑峰多動癥：表現(xiàn)為劑峰期軀干和肢體的舞蹈樣動作。常出現(xiàn)在用藥2～3h后，可能與用藥過量或受體超敏有關(guān)。減量或停藥可改善或消失，加用DA受體激動劑，也有加用舒必利或泰必利治療，加用金剛烷胺。②關(guān)期肌張力障礙：常在L-dopa作用消退時出現(xiàn)。如清晨運動不能，以腿、足痙攣多見。與左旋多巴濃度有關(guān)。睡前加用L-dopa控釋片或DA受體激動劑，使用力奧來素、鋰劑。

95非運動癥狀1、神經(jīng)精神障礙2、自主神經(jīng)功能紊亂3、姿勢反射障礙4、睡眠障礙

96精神癥狀的處理①糾正誘發(fā)因素。②減少PD治療藥物：減少/停用抗膽堿藥物或金剛烷，DA受體激動劑，司來吉蘭；將L-dopa減至最低有效劑量。③幻覺和譫妄：禁用氟哌啶醇、奮乃靜和氯丙嗪，因為它們會阻滯紋狀體Ｄ２受體而加重帕金森病癥狀，應(yīng)選用奧氮平和喹硫平，它們選擇性阻斷邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)的Ｄ３、Ｄ４和Ｄ５受體，避免了紋狀體Ｄ２受體的阻斷。

97④認(rèn)知障礙和癡呆：膽堿酯酶抑制劑。⑤抑郁：SSRI，其中以左洛復(fù)、西酞普蘭、路優(yōu)泰等。⑥易激惹狀態(tài)：勞拉西泮、地西泮等。

98自主神經(jīng)功能障礙１、便秘:增加飲水量和高纖維食物。可考慮停用抗膽堿能藥。乳果糖、龍薈丸、大黃、番瀉葉等。西沙必利。２、泌尿障礙：減少晚間的攝水量，也可試用奧昔布寧、莨菪堿等外周抗膽堿能藥。

99３、直立性低血壓：①可采取增加血管內(nèi)容量的方法如應(yīng)用氟氫可的松，②或增加外周血管阻力的?－腎上腺素激動劑米多君，③或是糾正貧血如促紅細(xì)胞生成素。④增加鹽和水的攝入量，睡眠時抬高頭位，不要平躺。穿彈力褲，不要快速從臥位起來。

100姿勢反射障礙摔跤：原因很多，姿勢反射障礙、凍結(jié)和慌張步態(tài)、左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥。癥狀性直立性低血壓等。關(guān)鍵是做好預(yù)防工作。

101睡眠障礙主要包括失眠、不寧腿綜合征（RLS）、周期性肢體運動障礙（PLMS）。失眠如與夜間的PD癥狀相關(guān)可調(diào)整藥物。異動癥引起則需睡前的抗PD藥物減量。停用司來吉蘭或金剛烷胺。特發(fā)性失眠：安定類RLS和PLMS：DR激動劑，增加睡前左旋多巴控釋片的劑量，小劑量氯硝西泮。

10215年存活患者的主要問題神經(jīng)精神：認(rèn)知下降84%癡呆48%日間嗜睡79%幻覺21%

10315年存活患者的主要問題軸向運動跌倒81%骨折23%吞咽困難50%嚴(yán)重構(gòu)音障礙27%自主神經(jīng)尿失禁41%癥狀性體位性低血壓35%

104治療近展及展望一、線粒體保護治療1、輔酶Q102、銀杏葉3、肌酸4、煙酸5、維生素B26、硫幸酸

105治療近展及展望二、抗興奮性毒性1、NMDA拮抗劑2、AMPA拮抗劑3、谷氨酸釋放抑制劑和再攝取阻斷劑4、NO抑制劑

106治療近展及展望三、抗氧化治療1、MAO-B抑制劑2、自由基清除劑3、鐵離子螯合劑4、GSH增強劑5、多巴胺受體激動劑

107治療近展及展望四、抗細(xì)胞凋亡治療1、環(huán)孢素A2、caspase抑制劑五、抗炎治療1、激素2、Ｃｏｘ－２抑制劑3、美滿霉素（米諾四環(huán)素）

108治療近展及展望六、其它1、腺苷A2A受體拮抗劑2、手術(shù)治療3、細(xì)胞移植和基因治療4、GDNF營養(yǎng)治療

109謝謝！