藥代動(dòng)力學(xué)動(dòng)力學(xué)部分課件

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第七章藥物動(dòng)力學(xué)概述第一節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)概念與發(fā)展一、藥物動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法定量描述藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的學(xué)科，即對(duì)藥物的ADME過程的“量時(shí)”及“血藥濃度經(jīng)時(shí)”變化進(jìn)行規(guī)律性的定量描述。

1二、藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展1913年米氏方程（Michaelis&Menten）1919年Widmark用數(shù)學(xué)公式對(duì)藥物動(dòng)態(tài)規(guī)律進(jìn)行分析1924年Widmark和Tandbery開放式一室模型動(dòng)力學(xué)1937年Teorell提出二室模型假設(shè)，未受重視60年代后計(jì)算機(jī)技術(shù)、檢測手段的突破1972年成為一門獨(dú)立學(xué)科

2生理藥物動(dòng)力學(xué)模型群體藥物動(dòng)力學(xué)時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)方劑藥物動(dòng)力學(xué)生物大分子藥物動(dòng)力學(xué)臨床藥物動(dòng)力學(xué)

3第二節(jié)藥物動(dòng)力學(xué)基本概念一、藥物動(dòng)力學(xué)模型（一）隔室模型（compartmentmodel）當(dāng)藥物通過各種途徑進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體各部位的藥物量處于不斷變化的過程中，隔室模型又稱房室模型是用于描述這種復(fù)雜變化過程的最常用藥物動(dòng)力學(xué)模型。隔室模型是把藥物體內(nèi)分布與消除速率相似的部分用隔室來表征，將復(fù)雜的機(jī)體模擬為隔室的組合，把藥物體內(nèi)過程描述為各隔室間藥物量的變化過程，進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)處理的方法。

4一室模型和二室模型在數(shù)學(xué)處理上較為簡單，應(yīng)用最廣泛；多室模型的數(shù)學(xué)處理相當(dāng)繁瑣，應(yīng)用受到限制。1、一室模型(singlecompartmentmodel)藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，能迅速向各組織器官分布，以致藥物能很快在血液與各組織臟器之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的都屬于這種模型。單室模型并不意味著所有身體各組織在任何時(shí)刻的藥物濃度都一樣，但要求機(jī)體各組織藥物水平能隨血漿藥物濃度的變化平行地發(fā)生變化。

52、二室模型(twocompartmentmodel)藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對(duì)另一些部位，需要一段時(shí)間才能完成分布。從速度論的觀點(diǎn)將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即“二室模型”。在二室模型中，一般將血液以及藥物分布能瞬時(shí)達(dá)到與血液平衡的部分劃分為一個(gè)“隔室”，稱為“中央室”；與中央室比較，將血液供應(yīng)較少，藥物分布達(dá)到與血液平衡時(shí)間較長的部分劃分為“周邊室”或稱“外室”。

63、多室模型(multicompartmentmodel)若在上述二室模型的外室中又有一部分組織、器官或細(xì)胞內(nèi)藥物的分布更慢，則可以從外室中劃分出第三隔室。分布稍快的稱為“淺外室”，分布慢的稱為“深外室”，由此形成三室模型。按此方法，可以將在體內(nèi)分布速率有多種水平的藥物按多室模型進(jìn)行處理。

7隔室模型中的“隔室”是以速度論的觀點(diǎn)，即以藥物分布的速度與完成分布所需要的時(shí)間來劃分，不是從生理解剖部位來劃分的，具有抽象意義而不具有解剖學(xué)的實(shí)體意義。盡管“隔室”是抽象概念，但仍然具有客觀的物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)多數(shù)藥物而言血管分布豐富、血液流速快、流量大的組織器官可以稱為“中央室”，如：血液、心、肝、脾、肺、腎等；與中央室比較，將血管分布相對(duì)較少、血液流速慢、流量小的組織器官可以稱為“周邊室”或稱“外室”，如：骨骼、脂肪、肌肉等。

8盡管藥物復(fù)雜的體內(nèi)過程用多室模型更能真實(shí)表現(xiàn)出來，而且在理論上，多室模型的處理是可以進(jìn)行的，但從實(shí)用角度看，絕大多數(shù)情況下隔室數(shù)一般不多于三個(gè)。

9(二)生理藥物動(dòng)力學(xué)模型(physiologicalpharmacokineticmodel)隔室模型有許多局限性，尤其是隔室劃分的抽象性，不能直接了解不同組織間藥物濃度的真實(shí)情況。當(dāng)藥物的體內(nèi)分布具有高親和力的組織器官、效應(yīng)靶器官或特殊的毒性靶器官時(shí)，室模型不能描述其特殊的體內(nèi)過程。

10生理藥物動(dòng)力學(xué)模型是根據(jù)生理學(xué)與解剖學(xué)的知識(shí)，以血液連接各組織器官模擬機(jī)體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速率、組織／血液分配系數(shù)并遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，以此基礎(chǔ)處理藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法。

11優(yōu)點(diǎn)：有利于描述藥物體內(nèi)分布規(guī)律；可以具體描述組織器官中藥物濃度變化情況；有利于以動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行藥物效應(yīng)的解釋；試驗(yàn)結(jié)果可以進(jìn)行種屬內(nèi)內(nèi)推或種屬間外推；機(jī)體的病理改變可以通過模型參數(shù)的變化表現(xiàn)出來。

12(三)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ?pharmacokinetic-pharmacodynamiclinkmodel)受體藥理學(xué)的結(jié)果提示，藥物效應(yīng)的產(chǎn)生，與受體部位藥物量有關(guān)，效應(yīng)產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱及持續(xù)時(shí)間與藥物到達(dá)受體部位的速度、量及維持時(shí)間有關(guān)。因此，研究藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)間的關(guān)系具有重要的臨床意義。藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)鏈?zhǔn)侥Ｐ途褪峭ㄟ^不同時(shí)間測定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時(shí)間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法。

13二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程藥物通過各種給藥途徑進(jìn)人體內(nèi)后，體內(nèi)藥物量或血藥濃度處于動(dòng)態(tài)變化過程。在藥物動(dòng)力學(xué)研究中，通常將藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過程分為一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)三種類型。

14(一)一級(jí)速度過程(firstorderprocesses)一級(jí)速度過程系指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速度過程，也稱一級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速度過程或稱一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。多數(shù)藥物在常用劑量時(shí)，其體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄等動(dòng)態(tài)變化過程都表現(xiàn)一級(jí)速度過程的特點(diǎn)。

15一級(jí)速度過程具有以下特點(diǎn)：①半衰期與劑量無關(guān)；②一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比；③一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比。

16(二)零級(jí)速度過程(zeroorderprocesses)零級(jí)速度過程系指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)。臨床上恒速靜脈滴注的給藥速率以及控釋制劑中藥物的釋放速度即為零級(jí)速度過程，亦稱零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。消除具零級(jí)速度過程的藥物，其生物半衰期隨劑量的增加而延長；藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間取決于劑量的大小。

17(三)非線性速度過程(nonlinearprocesses)當(dāng)藥物的半衰期與劑量無關(guān)、血藥濃度一時(shí)間曲線下面積與劑量成正比時(shí)，其速度過程被稱為線性速度過程。當(dāng)藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程不具有上述特征，其半衰期與劑量有關(guān)、血藥濃度一時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比時(shí)，其速度過程被稱為非線性速度過程。

18非線性速度過程藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程可以用Michaelis-Menten方程描述，因而也稱Michaelis-Menten型速度過程或米氏動(dòng)力學(xué)過程。非線性速度過程的產(chǎn)生，通常是由于藥物的體內(nèi)過程有酶和載體的參與，當(dāng)藥物在高濃度時(shí)藥物的代謝酶被飽和或參與藥物透膜過程的載體被飽和。因此，非線性速度過程的產(chǎn)生大都給藥劑量有關(guān)。在非線性速度過程中，當(dāng)藥物濃度較高而出現(xiàn)酶被飽和時(shí)的速度過程稱之為能力限能過程。

19三、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)(一)速率常數(shù)(rateconstant)速率常數(shù)是描述速度過程的重要的動(dòng)力學(xué)參數(shù)。速率常數(shù)的大小可以定量地比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度的快慢，速率常數(shù)越大，該過程進(jìn)行也越快。速率常數(shù)用“時(shí)間’’的倒數(shù)為單位，如min-1或h-1。

20一定量的藥物，從一個(gè)部位轉(zhuǎn)運(yùn)到另一部位，轉(zhuǎn)運(yùn)速率與轉(zhuǎn)運(yùn)藥物量的關(guān)系用數(shù)學(xué)公式表示dX／dt表示藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速率；X表示藥物量；κ表示轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；在描述不同的藥物體內(nèi)過程時(shí)，κ則表示該過程的不同速率常數(shù)。n為級(jí)數(shù)：當(dāng)n=1時(shí)，當(dāng)n=0時(shí)，dXdt=Xnκ則κ為一級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)；則κ為零級(jí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率常數(shù)。

21常見的速率常數(shù)有：κa：吸收速率常數(shù)；κ：總消除速率常數(shù)；κe：尿藥排泄速率常數(shù)；κb：為生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)。二室模型中:κ12：藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速率常數(shù)；κ21：藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速率常數(shù)；κ10：藥物從中央室消除的一級(jí)消除速率常數(shù)；

22另外，總消除速率常數(shù)反映體內(nèi)的總消除情況，包括經(jīng)腎排泄、膽汁排泄、生物轉(zhuǎn)化以及從體內(nèi)消除的一切其他可能的途徑。因此，κ為各個(gè)個(gè)別過程的消除速率常數(shù)之和：κ=κe+κb+κbi+κlu+……κe為腎排泄速率常數(shù)，κb為生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)，κbi為膽汁排泄速率常數(shù)，κlu為肺消除速率常數(shù)。速率常數(shù)的加和性是一個(gè)很重要的特性。

23(二)生物半衰期(biologicalhalflife)生物半衰期指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度消除一半所需要的時(shí)間，常以t1/2表示，單位取“時(shí)間”單位。生物半衰期是衡量一種藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)。由于這一過程發(fā)生在生物體內(nèi)(人或動(dòng)物)，并且為了與放射性同位素的半衰期相區(qū)別，所以稱之為生物半衰期。

24一般來說，代謝快、排泄快的藥物，其t1/2短；代謝慢，排泄慢的藥物，其t1/2長。對(duì)線性動(dòng)力學(xué)特征的藥物而言，t1/2是藥物的特征參數(shù)，不因藥物劑型或給藥方法(劑量、途徑)而改變。同一藥物用于不同個(gè)體時(shí)，由于生理與病理情況的不同，t1/2可能發(fā)生變化，為此，根據(jù)患者生理與病理情況下不同的t1/2制定個(gè)體化給藥方案，對(duì)治療濃度范圍小的藥物是非常必要的。聯(lián)合用藥情況下產(chǎn)生酶促或酶抑作用使藥物t1/2改變，為保證臨床用藥的安全與有效，此時(shí)也要求調(diào)整給藥方案。

25(三)表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution)表觀分布容積是體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，用“V”表示。它可以設(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需要體液的理論容積。X=VC式中X為體內(nèi)藥物量，V是表觀分布容積，C是血藥濃度。表觀分布容積的單位通常以“L”或“L／kg"表示。

26V是藥物的特征參數(shù)，對(duì)于一具體藥物來說，V是個(gè)確定的值，其值的大小能夠表示出該藥物的分布特性。V不具有直接的生理意義，在多數(shù)情況下不涉及真正的容積，因而是“表觀”的。一般水溶性或極性大的藥物，不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中，血藥濃度較高，表觀分布容積較?。挥H脂性藥物在血液中濃度較低，表觀分布容積通常較大，往往超過體液總體積。

27(四)清除率(clearance)清除率是單位時(shí)間從體內(nèi)消除的含藥血漿體積或單位時(shí)間從體內(nèi)消除的藥物表觀分布容積。清除率常用“Cl”表示，又稱為體內(nèi)總清除率(totalbodyclearance，TBCL)。Cl是表示從血液或血漿中清除藥物的速率或效率的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，單位用“體積／時(shí)間”表示。

28Cl也具有加和性，多數(shù)藥物以肝的生物轉(zhuǎn)化和腎的排泄兩種途徑從體內(nèi)消除，因而藥物的C1等于肝清除率Clh與腎清除率Clr之和：C1=C1h+C1r

29第八章單室模型有些藥物通過各種途徑進(jìn)人體內(nèi)后，能夠迅速向全身的組織及器官分布，使藥物在各組織、器官中很快達(dá)到分布上的動(dòng)態(tài)平衡，成為動(dòng)力學(xué)上所謂的“均一狀態(tài)”。此時(shí)，整個(gè)機(jī)體可視為一個(gè)隔室，即單室模型，這類藥物稱為“單室模型”的藥物。

30在單室模型中，將整個(gè)機(jī)體假定作為一個(gè)隔室，并不意味著整個(gè)機(jī)體各組織器官內(nèi)的藥物濃度在某一指定時(shí)間內(nèi)都完全相等，而是把血藥濃度的變化看作體內(nèi)各器官、組織內(nèi)藥物濃度定量變化的依據(jù)。也就是說，如果在一定時(shí)間內(nèi)血藥濃度下降20％，那么在腎、肝、腦脊液以及其它體液和組織中藥物濃度也下降20％，藥物的變化速度與該時(shí)刻體內(nèi)藥物的濃度成正比，即符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。

31單室模型是各種模擬的隔室模型中最基本、最簡單的一種，運(yùn)用十分廣泛。靜脈注射給藥的單室動(dòng)力學(xué)理論靜脈滴注給藥的單室動(dòng)力學(xué)理論血管外途徑給藥的單室動(dòng)力學(xué)理論

32第一節(jié)靜脈注射一、血藥濃度1．模型的建立單室模型藥物靜脈注射給藥后，能很快隨血液分布到機(jī)體各組織、器官中，藥物的體內(nèi)過程基本上只有消除過程，且藥物的消除速度與體內(nèi)在該時(shí)刻的濃度(或藥物量)成正比。

33x0為靜脈注射的給藥劑量，X為時(shí)間t時(shí)體內(nèi)藥物量，因此，單室模型靜注給藥后，藥物的消除按下列一級(jí)速度進(jìn)行。xx0κ其體內(nèi)過程的動(dòng)力學(xué)模型：dXdt=-κXdX/dt表示體內(nèi)藥物的消除速度；κ為一級(jí)消除速度常數(shù)；負(fù)號(hào)表示體內(nèi)藥量X隨時(shí)間t的推移不斷減少

342、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系dXdt=-κXX=X0·e-κtC=C0·e-κt體內(nèi)藥量不測定，多只測定血中藥物濃度，因此將X與Ｘ０同時(shí)除去表觀分布容積lnC=-κt+lnC0lgC=t+lgC0-κ2.303

35單室模型靜脈注射給藥血藥濃度-時(shí)間曲線

363、基本參數(shù)的計(jì)算不同藥物在體內(nèi)的消除速度不同，表觀分布容積也不相同，因lnC=-κt+lnC0，因此藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律完全取決于表觀一級(jí)消除速度常數(shù)κ與初始濃度C0，因此在求參數(shù)時(shí)應(yīng)先求κ和C0。

37當(dāng)靜脈注射給藥后，測定不同時(shí)間ti的血藥濃度Ci(i=1,2,3…n)tit1t2t3t4……tnCiC1C2C3C4……Ci以lgC對(duì)t作圖斜率為截距為-κ2.303lgC0

38單室模型靜脈注射給藥血藥濃度對(duì)時(shí)間的半對(duì)數(shù)圖

394、其它參數(shù)的求算（1）生物半衰期（t1/2）當(dāng)t=t1/2時(shí)C=C0/2lgC0/2=t?+lgC0-κ2.303t?=0.693κ

40藥物的生物半衰期與消除速度常數(shù)成反比，半衰期的大小說明藥物通過生物轉(zhuǎn)化或排泄從體內(nèi)消除的快慢，也指示體內(nèi)消除過程的效率。因此，除藥物本身的特性外，生物半衰期還與用藥者的機(jī)體條件有關(guān)。生理或病理?xiàng)l件下均能影響藥物的半衰期。

41體內(nèi)消除某一百分?jǐn)?shù)所需時(shí)間可用半衰期的個(gè)數(shù)來表示例：消除90%所需時(shí)間lgC=t+C0-κ2.3032.303κt1/2t==×lgC0C2.3030.693lg10010=3.32t1/2

42消除某一百分?jǐn)?shù)所需的半衰期個(gè)數(shù)半衰期個(gè)數(shù)剩余(%)消除(%)半衰期個(gè)數(shù)剩余(%)消除(%)0100046.2593.751505053.1296.882257561.5698.44312.587.570.7899.22

43(2)表觀分布常數(shù)V=X0/C0(3)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)=∫0∞CdtAUC=∫0∞C0·e-tdt=C0∫0∞e-κtdt=C0κAUC=X0κV

44AUC曲線下面積單位：ng?h/mL反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve

45(4)體內(nèi)總清除率（TBCl）機(jī)體在單位時(shí)間內(nèi)能清除相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物TBCl=dX/dtCκXC==κV又∵AUC=X0κVκV=X0AUC∴TBCl=X0AUC

46例：給某一患者注射一單室模型藥物，藥劑量為1050mg，測得不同時(shí)刻血藥濃度數(shù)據(jù)如下：t(h)1.02.03.04.06.08.010.0C(μg/ml)109.7880.3558.8143.0423.0512.356.61試求該藥的k,t1/2,V,TBCl,AUG以及時(shí)12h的血藥濃度？

47X=X0·e-κtlnC=-κt+lnC0lgC=t+lgC0-κ2.303t?=0.693κV=X0/C0TBCl=κVAUC=C0κ

48(5)代謝產(chǎn)物動(dòng)力學(xué)血漿中的藥物消除有兩條途徑，一是代謝，另一個(gè)是尿排出Xu：尿中原形藥物量M：體內(nèi)代謝物量（初級(jí)代謝物量）MT：經(jīng)腎和膽汁消除的代謝物以及同初級(jí)代謝物M進(jìn)一步轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的代謝物的總量Ke：腎排泄速度常數(shù)，kf：代謝生成的表觀一級(jí)速度常數(shù)km：代謝物消除的表觀一級(jí)速度常數(shù)XkfkeMXuMTkm

49dMdt=kfX-kmM體內(nèi)代謝物濃度的經(jīng)時(shí)過程應(yīng)是代謝物生成和消除速度的函數(shù)M=kfX0k-km(e-kmt-e-kt)靜注劑量X0后體內(nèi)任一時(shí)刻的代謝物量，將兩端同時(shí)除上表觀分布容積：kfX0Vm(k-km)(e-kmt-e-kt)Cm=

50代表靜注原形藥物后，血漿中代謝物濃度Cm與時(shí)間的關(guān)系，1：若km>k,可以認(rèn)為代謝物的極性較大，比原形藥物更易從體內(nèi)排出，當(dāng)t時(shí)，e-kmt0kfX0Vm(k-km)(e-kmt-e-kt)Cm=kfX0Vm(k-km)(-e-kt)=Cm=∞kfX0Vm(km-k)e-ktkfX0Vm(km-k)-lgCm=lgkt2.303

512：k>km,即血漿中代謝物濃度的衰減比原形藥物要慢，此時(shí)：kfX0Vm(k-km)lgCm=lgkmt2.303-藥物代謝物代謝物藥物CCtt

52二、尿藥排泄數(shù)據(jù)雖然血藥濃度法是求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的理想方法，但有時(shí)也會(huì)有測定困難情況：藥物本身缺乏精密度較高的含量測定方法一些劇毒藥或高效藥物，用量太小或體內(nèi)表觀分布容積太大，造成血藥濃度過低，難以檢出血液中干擾性物質(zhì)使血藥濃度無法測定缺乏嚴(yán)密的醫(yī)護(hù)條件，不便對(duì)用藥對(duì)象進(jìn)行多次采血可采取用尿藥排泄數(shù)據(jù)進(jìn)行分析

53藥物從體內(nèi)排泄的途徑主要為經(jīng)腎排泄，還有一部份為腎外途徑排泄，尿中藥物的排泄不是以恒速進(jìn)行，而是與血藥濃度成正比地變化著的一級(jí)速度過程。XknrkeXuXnrX：體內(nèi)藥量。Xu：尿中原形藥物量，Xnr：通過非腎途徑排泄的藥物量，ke：一級(jí)腎排泄速度常數(shù)，knr：一級(jí)非腎途徑排泄速度常數(shù)k=ke+knr

54采用尿排泄數(shù)據(jù)求算動(dòng)力學(xué)參數(shù)必須符合以下條件，即藥物服用后，有較多的原形藥物從尿中排泄，并且假定藥物經(jīng)腎排泄過程符合一級(jí)速度過程，即尿中原形藥物出現(xiàn)的速度與體內(nèi)當(dāng)時(shí)的藥量成正比。

55（一）尿排泄速度與時(shí)間的關(guān)系（速度法）若靜脈注射某一單室模型藥物，則原形藥物經(jīng)腎排泄的速度過程，可表示為dXudt=keXdXudt為原形藥物經(jīng)腎排泄速度，Xu為t時(shí)間排泄于尿中原形藥物累積量，X為t時(shí)間體內(nèi)藥物量；ke為一級(jí)腎排泄速度常數(shù)

56dXudt=keX0e-ktdXudtlg=-(k/2.303)t+lgke·X0因此以lgt作圖，可以得到一條直線，該直線的斜率與血藥濃度法（lgC對(duì)t）作圖所得的斜率相同，所以，藥物的消除速度常數(shù)即可以從血藥濃度得到，也可以從尿藥排泄速度數(shù)據(jù)得到。dXudt

57若將直線外推至與縱軸相交，即得該直線截距的對(duì)數(shù)坐標(biāo)lgI0，I0=kex0ke=I0X0因此，通過該直線的截距即可求出尿排泄速度常數(shù)ke

58(1)靜脈注射后，原形藥物經(jīng)腎排泄速度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，所得直線的斜率，僅跟體內(nèi)藥物總的消除速度常數(shù)k有關(guān)，因此，通過該直線求出的是總的消除速度常數(shù)k。而不是腎排泄速度常數(shù)ke。

59第二，以“l(fā)g（dXu/dt)~t”作圖時(shí)，嚴(yán)格講，理論上的“dXu／dt,,應(yīng)為‘時(shí)間的瞬時(shí)尿藥排泄速度，實(shí)際工作中是不容易或不可能測出的，我們只能在某段間隔時(shí)間“t1-t2”內(nèi)收集尿液，以該段時(shí)間內(nèi)排泄的原形藥物量“Xu2-Xu1”即△Xu除以該段時(shí)間“t2-t1”即△t，得到一個(gè)平均尿藥速度“△Xu／△t”。該平均尿藥速度對(duì)該集尿期的中點(diǎn)時(shí)間“‘tc”作圖?？梢越频乜醋髟摱渭驎r(shí)間內(nèi)，其中點(diǎn)時(shí)間的瞬時(shí)尿藥速度。于是采用“l(fā)g(△Xu／△t)~tc”作實(shí)際的圖，以代替理論上的“(lgdXu/dt)~t”圖。

60第三，以“l(fā)g（△Xu/△t)~t”作圖時(shí)，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)常會(huì)出現(xiàn)較大的散亂波動(dòng)，亦即這種圖線對(duì)于測定誤差很敏感。所以，當(dāng)方法上有一定程度的處置不當(dāng)，而帶來測定誤差時(shí)，則在“l(fā)g(△Xu／△t)~tc”圖中，各實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)點(diǎn)將偏離直線較大。最好采用線性最小二乘法回歸分析，以便求出的參數(shù)可信程度大一些。

61此外，以尿排泄速度作圖時(shí)，常常不是采用相同的時(shí)間間隔集尿，已知收集尿樣的時(shí)間間隔超過1倍的半衰期將有2％誤差；2倍時(shí)為8％；3倍時(shí)為19％。因此，只要時(shí)間間隔不大于或等于2倍藥物半衰期，則產(chǎn)生的誤差不大。如藥物t1/2過短以致很難在等于或小于t1/2時(shí)間間隙內(nèi)集尿時(shí)，引起的誤差較大，對(duì)這種類型的藥物，最好采用相等的集尿時(shí)間間隔。

62(二)尿排泄量與時(shí)間關(guān)系(虧量法)尿藥排泄速度法中，數(shù)據(jù)波動(dòng)性大，有時(shí)數(shù)據(jù)散亂得難以估算藥物的生物半衰期，為克服這個(gè)問題，可采用虧量法，又稱總和——減量法（methodofsigma-minus）。該法對(duì)藥物消除速度的波動(dòng)不太敏感。

63dXudt=keX得出累積尿藥量與時(shí)間t的直接關(guān)系當(dāng)t∞時(shí)，最終經(jīng)腎排泄的原形藥物總量為X0∞Xu=(1-e-kt)keX0kXu∞=(1-e-k∞)=keX0kkeX0k

64從上式看出，當(dāng)藥物完全以原形藥物經(jīng)腎排泄時(shí)，即k=ke時(shí)，則Xu∞=X0Xu∞=keX0kXu∞X0kek=Xu∞X0稱為藥物的腎排泄率，反映了腎排泄途徑在藥物的總消除中所占的比例，用fr來表示fr=Xu∞X0即在靜脈注射給藥后，藥物在尿中的回收率等于該藥的腎排泄率

65Xu∞-Xu=-(1-e-kt)keX0kkeX0kXu∞-Xu=keX0ke-ktlg(Xu∞-Xu)=k2.303-t+lgkeX0klg(Xu∞-Xu)=k2.303-t+lgXu∞(Xu∞-Xu)稱為待排泄原形藥物量，又稱虧量

66由上公式單室模型靜脈注射給藥以尚待排泄的原形藥物量（即虧量）的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖也可得到一條直線，斜率為截距為k2.303-tlgXu∞

67根據(jù)方程可求出總的一級(jí)消除速度常數(shù)k，直線外推與縱軸截距l(xiāng)gk可由斜率求出，X0為靜注劑量，所以通過截距可求出尿藥排泄速度常ke。keX0k

68因此，單室模型靜脈注射給藥，其有關(guān)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的求法有三種：（1）血藥濃度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖（2）尿藥排泄速度的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖（3）尿藥排泄虧量的對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖lgCt作圖lg(△Xu／△t)tc作圖lg(Xu∞-Xu)t作圖

69三種方法作圖均得到一條直線，其斜率均相同，？虧量法與尿藥排泄速度法比較（1）虧量法作圖時(shí)，對(duì)誤差因素不敏感，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較易作圖，求得的k值較尿排泄速度法準(zhǔn)確（2）虧量法需求出總尿藥量Xu∞。因此為準(zhǔn)確估計(jì)該值必須收集齊尿樣，一般需收集7個(gè)t1/2，且過程中不得丟失任一份尿樣。而速度法集尿多需3~4個(gè)t1/2。

70（三）腎清除率（Clr）藥物的排泄動(dòng)力學(xué)不僅可以用腎排泄速度常數(shù)ke來表示，也可用腎清除率表示。定義：單位時(shí)間內(nèi)從腎中萃取或排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù)。藥物的腎清除率不能超過腎血流量，以流速為單位，即ml/min或l/h。

71腎清除率Clr指尿藥排泄速度與血藥濃度的比值Clr=dXu/dtC實(shí)際測定時(shí)，腎清除率Clr可通過平均尿藥排泄速度△Xu／△t與除以該集尿期中點(diǎn)時(shí)間tc的血藥濃度CClr=keXC=keV即腎清除率為尿藥排泄速度常數(shù)與表觀分布容積的乘積。

72用尿藥濃度對(duì)相應(yīng)的集尿間隔內(nèi)中點(diǎn)時(shí)間tc作圖，可以得到一直線，直線的斜率為Clr，實(shí)際試驗(yàn)中用△Xu／△t代替dXu/dt，對(duì)集尿期中點(diǎn)時(shí)間tc的血藥濃度作圖Clr=dXu/dtCdXu/dt=Clr·C

73例：某單室模型藥物100mg給患者靜注后，定時(shí)收集尿液，測得尿排泄累積量如下t(h)Xu(mg)t(h)Xu(mg)0014.027.7711.2620.411233.882448.633655.054857.846059.067259.58試求該藥的k,t1/2和ke值

74（1）速度法因?yàn)橐獙?duì)所以要求出△Xu，△t和tc（2）虧量法因?yàn)橐獙?duì)求Xu∞和Xulg(△Xu／△t)tc作圖lg(Xu∞-Xu)t作圖

75例：某藥物靜脈注射1000mg后，定時(shí)收集尿液，已知平均尿藥排泄速度與中點(diǎn)時(shí)間的關(guān)系式為lg(△Xu／△t)=-0.0299tc+0.6211，已知該藥為單室模型，分布容積為30L，求該藥的t1/2,ke,Clr以及80h的累積尿藥量。

76k=-2.303×(-0.0299)=0.07()t1/2=0.693/0.07=9.9()I0=ke·X0,=lg0.6211=4.179ke=4.179/1000=0.0042Clr=keV=0.0042×30=0.126()Xu=(1-e-kt)keX0/k=(1-e-0.07×80)×4.2/0.07=59.7()

77第二節(jié)靜脈滴注一、血藥濃度1、模型的建立靜脈滴注又稱靜脈輸注，是以恒定速度向血管內(nèi)給藥的方式。單室模型藥物以靜脈滴注方式進(jìn)入體內(nèi)，在滴注時(shí)間T之內(nèi)體內(nèi)除有消除過程外，同時(shí)存在一個(gè)恒速增加藥量的過程，當(dāng)?shù)巫⑼瓿珊?，體內(nèi)才只有消除過程。

78這種模型包括兩個(gè)方面：一是藥物以恒定速度k0進(jìn)入體內(nèi)，二是體內(nèi)藥物以k即一級(jí)速度從體內(nèi)消除k0kX因此，在0≤t≤T時(shí)間內(nèi)，體內(nèi)藥物量X的變化情況，一方面以k0恒速增加，一方面從體內(nèi)消除，藥物從體內(nèi)的消除速度與當(dāng)時(shí)體內(nèi)藥物量的一次方成正比，體內(nèi)藥物的變化速度應(yīng)該是這兩部份的代數(shù)和

79用微分方程表示為：dXdt=k0-kXdX/dt為體內(nèi)藥物量X的瞬時(shí)變化率，k0為零級(jí)靜脈滴注速度常數(shù)，以單位時(shí)間內(nèi)的藥量來表示；k為一級(jí)消除速度常數(shù)

802、血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系dXdt=k0-kXX=k0k(1-e-kt)X與t的關(guān)系C=k0kV(1-e-kt)C與t的關(guān)系

813、穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）在靜脈滴注開始的一段時(shí)間內(nèi)，血藥濃度逐漸上升，然后趨近于一個(gè)恒定水平，此時(shí)的血藥濃度值稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度或稱坪濃度，用Css表示。在達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度的狀態(tài)下，體內(nèi)的藥物消除速度等于藥物輸入速度。

82當(dāng)t∞時(shí)，e-kt0，1-e-kt1，式中的C可用Css來表示從C=k0kV(1-e-kt)Css=k0kV上式即為單室模型靜脈滴注給藥穩(wěn)態(tài)血藥濃度求算公式，可看出穩(wěn)態(tài)藥物濃度與靜滴速度k0成正比。

83Css1Css2tCk01>k02Css1>Css2單室模型靜脈滴注同一藥物不同滴注速度的穩(wěn)態(tài)血藥濃度曲線圖

844、達(dá)穩(wěn)態(tài)所需時(shí)間（與半衰期的關(guān)系）達(dá)坪分?jǐn)?shù)：靜脈滴注給藥時(shí)，達(dá)坪濃度以前的血藥濃度C，一直小于Css，任何時(shí)間的C值可用Css的某一分?jǐn)?shù)來表示，即達(dá)坪分?jǐn)?shù)，用fss來表示。fss=CCss=k0kV(1-e-kt)k0kV=1-e-kt

85從上式可以看出，k愈大，滴注時(shí)間越長，趨近于1愈快，即達(dá)到坪濃度愈快。因?yàn)閗=0.693/t1/2，所以藥物的半衰期越短到達(dá)坪濃度也越快fss=1-e-kt

86k=0.693/t1/2kt=(0.693/t1/2)nt1/2=0.693nC=(k0/Vk)(1-e-kt)=Css(1-e-0.693n)fss=1-e-0.693n1-fss=e-0.693nlg(1-fss)=lge-0.693n=(-0.693n/2.303)n=-3.32lg(1-fss)

87n表示靜脈滴注給藥達(dá)到坪濃度某一分?jǐn)?shù)所需t1/2的個(gè)數(shù)，fss表示達(dá)坪分?jǐn)?shù)。以t1/2的個(gè)數(shù)n來表示時(shí)，達(dá)到坪濃度某一分?jǐn)?shù)所需要的n值，不論何種藥物都是一樣的，不論t1/2長短如何。因此也可根據(jù)上面公式求出任何藥物達(dá)Css某一分?jǐn)?shù)fss時(shí)所需時(shí)間（即半衰期的個(gè)數(shù)）

88靜脈滴注半衰期個(gè)數(shù)與達(dá)坪濃度分?jǐn)?shù)的關(guān)系半衰期個(gè)數(shù)(n)達(dá)坪濃度(Css%)半衰期個(gè)數(shù)(n)達(dá)坪濃度(Css%)150596.88275698.44387.56.64993.3290799.22493.75899.61

89例：某一單室模型藥物生物半衰期為5h，靜脈滴注達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的95%，需要多少時(shí)間？fss=1-e-kt0.95=1-e-ktkt=-ln0.05t=-2.303lg0.05/k=-2.303lg0.05/(0.693/t1/2)=-2.303lg0.05/(0.693/5)=21.6(h)

90例：某患者體重50kg，以每分鐘20mg的速度靜脈滴注普魯卡因，問穩(wěn)態(tài)濃度是多少？滴注經(jīng)歷10小時(shí)的血藥濃度是多少？（t1/2=3.5h,V=2L/kg）k0=20×60=1200mg,V=2×50=100L穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css=k0kV=1200/(0.693V/t1/2)=1200×3.5/(0.693×100)=60.6(mg/L)滴注10小時(shí)的血藥濃度C=Css(1-e-0.693n)=60.6×(1-e-0.693×10/3.5)=52.53(mg/L)

91例：對(duì)某患者靜脈滴注利多卡因，已知t1/2=1.9h，V=100L若要使穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)到3mg/L，應(yīng)取k0值為多少？k0=CsskV=3×(0.693/1.9)×100=109.4(mg/h)

92二、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算靜脈滴注停止后，體內(nèi)藥物將按照自身的消除方式而消除，此時(shí)血藥濃度的變化情況相當(dāng)于快速靜注后血藥濃度的變化。體內(nèi)血藥濃度經(jīng)時(shí)過程的方程式仍為C=C0e-kt，但有些名詞的定義改變了

93兩種情況（1）穩(wěn)態(tài)后停滴當(dāng)靜脈滴注達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)停止滴注C=k0kVe-kt’lgC=-kt’/2.303+lgk0kV式中t’為滴注結(jié)束后時(shí)間，C為達(dá)穩(wěn)態(tài)停止滴注給藥后時(shí)間t’時(shí)的血藥濃度，k0/kV即Css相當(dāng)于C0

94根據(jù)上式同樣可計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)k和V，即在停藥后不同時(shí)間取血，測定血藥濃度，以lgC對(duì)t’作圖，得到一條直線，其斜率仍為-k/2.303，從而求出k，從直線的截距l(xiāng)g(k0/kV)可求出VlgC=-kt’/2.303+lgk0kV

952、穩(wěn)態(tài)前停滴假設(shè)停藥時(shí)間為TC=（1-e-kT）k0kVe-kt’lgC=-kt’/2.303+lgk0kV（1-e-kT）根據(jù)上式同樣可計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)k和V

96tlgC-k2.303-k2.303單室模型靜脈滴注給藥，在到達(dá)穩(wěn)態(tài)及到達(dá)穩(wěn)態(tài)前停止滴注后的血藥濃度對(duì)時(shí)間的半對(duì)數(shù)圖到達(dá)穩(wěn)態(tài)到達(dá)穩(wěn)態(tài)前

97例：某藥物生物半衰期為3.0h，表觀分布容積為10L，現(xiàn)以每小時(shí)30mg速度給某患者靜脈滴注，8h即停止滴注，問停藥后2h體內(nèi)血藥濃度是多少？C=（1-e-kT）k0kVe-kt’C={30/[(0.693/3.0)×10]}[1-e-(0.693/3.0)×8]e-(0.693/3.0)×2=6.892

98三、負(fù)荷劑量在靜脈滴注之初，血藥濃度距穩(wěn)態(tài)濃度的差距很大，藥物的半衰期如大于0.5小時(shí)，則達(dá)穩(wěn)態(tài)的95%，就需要2.16小時(shí)以上，為此，在靜脈滴注開始時(shí)，需要靜注一個(gè)負(fù)荷劑量（loadingdose）使血藥濃度迅速達(dá)到或接近Css的95%或99%，繼之以靜脈滴注來維持該血藥濃度。又稱首劑量。

99∵V=X0/C0∴V=X0/Css∴X0=CssV靜注負(fù)荷劑量后，接著以恒速靜脈滴注，此時(shí)體內(nèi)藥量的經(jīng)時(shí)變化可表示為每個(gè)過程之和。靜注X=X0·e-κt恒速靜脈滴注X=k0k(1-e-kt)X=X0·e–κt+(1-e-kt)k0kCss=k0kVk0k=CssV∴X=CssV·e–κt+CssV(1-e-kt)=CssV因此，若靜脈注射負(fù)荷劑量并同時(shí)靜脈滴注，從0時(shí)間到停止滴注這段時(shí)間內(nèi)，體內(nèi)藥量是恒定不變的

100解：根據(jù)題意，X0=20mg,k0=20mg/h,V=50L,t1/2=40h靜注后4小時(shí)剩余濃度為C1=C0e-kt=20/50(e-0.693×4/40)=0.373(mg/L)靜脈滴注經(jīng)4小時(shí)C2=(k0/Vk)(1-e-kt)=[20/(50×0.693/40)](1-e-0.693×4/40)=1.546(mg/L)C=C1+C2=0.373+1.546=1.919(mg/L)例：給某患者靜注某藥20mg，同時(shí)以20mg/h速度靜脈滴注該藥，問經(jīng)過4h體內(nèi)血藥濃度是多少?（V=50L,t1/2=40h）

101例：安定治療癲癇發(fā)作所需血藥濃度為0.5~2.5mg/L，已知V=60L,t1/2=55h。今對(duì)一患者先靜脈注射10mg，半小時(shí)后以每小時(shí)10mg速度滴注，試問經(jīng)2.5小時(shí)是否達(dá)到治療所需濃度？解：靜注30分鐘后血藥濃度C1=C0e-kt=10/60(e-0.693×0.5/55)=0.1656(mg/L)再靜滴2.5h血藥濃度:C=C2+C3=(k0/Vk)(1-e-kt)+C1e-kt=[10/(60×0.693/55)](1-e-0.693×2.5/55)+0.1656e-0.693×2.5/55=0.410+0.160=0.570(mg/L)此時(shí)血藥濃度在0.5~2.5mg/L之間，在治療范圍之內(nèi)

102例：某藥口服后測得一系列血藥濃度-時(shí)間關(guān)系值，其中最大值及前后各一個(gè)次大值如下，求tmax。t(h)0.51.02.0C(ng/ml)10211890102=A0+0.5A1+0.25A2118=A0+A1+A290=A0+2A1+4A2解：根據(jù)關(guān)系先列出三個(gè)拋物線方程：解得：A1=92，A2=-40tmax=-A1/2A2=-92/-80=1.15(h)